[发明专利]那拉曲坦杂质B的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及药物化学领域，具体涉及N-甲基-3-(1, 2, 3, 4-四氢-1-甲基-4-哌啶基)-1H-吲哚-5-乙基磺酰胺 (那拉曲坦杂质B)的制备新方法。 

背景技术

那拉曲坦(英文名Naratriptan， 又名Amerge， Naramig)， 化学名为N-甲基-3-(1-甲基-4-哌啶基)-1,4-吲哚-5-乙基磺酰胺， 其结构式如下： 

 那拉曲坦是葛莱素威康公司开发的第二代曲坦类抗偏头痛药，用于治疗偏头痛、串头痛、慢性阵发性偏头痛、血管失调引起的头痛，以及用来减轻与此有关的症状。

由于其结构的特殊性，现报道的制备那拉曲坦的方法很少，如专利WO95/09166中公开的合成方法，尽管在合成过程中采用了Pd(OAc)₂和PdO等贵金属催化剂，但仍不失为一条简洁有效的合成路线，而impurity B是其中主要的工艺杂质之一。另一个例子如专利CN200410093115.6中公开的合成方法，连续两次使用高压催化氢化的方法完成了那拉曲坦的合成，而impurity B既是该合成路线中的关键中间体，同样也是主要的工艺杂质之一。此外，那拉曲坦杂质B (impurity B)，也是美国药典(USP)收载的那拉曲坦质量标准中严格控制的工艺杂质之一。综上，impurity B对那拉曲坦的质量控制具有重要的影响。 

发明内容

本发明提供一种操作简便，成本低廉的合成方法制备N-甲基-3-(1, 2, 3, 4-四氢-1-甲基-4-哌啶基)-1H-吲哚-5-乙基磺酰胺。其制备方法是以(E)-N-甲基-2-(1H-吲哚-5)乙烯基磺酰胺为起始原料，常压下催化氢化还原，与N-甲基哌啶酮缩合制得那拉曲坦杂质B，反应时间短，后处理简单，副产物少，能够得到高纯度的目标化合物。合成路线见下式： 

其中催化氢化采用的溶剂包括甲醇、乙醇、N, N-二甲基甲酰胺、乙酸、盐酸以及混合溶剂，优选甲醇和乙酸的混合溶剂，所需控制的反应温度为25℃至40℃，催化剂采用Pd/C、Pd(OH)₂/C、PtO₂，优选Pd/C为催化剂，整个反应过程在常压下进行。

其中与N-甲基哌啶酮缩合采用乙醇作为溶剂，在KOH的碱性条件下，于乙醇回流温度反应5小时。 

具体实施实例

 以下的实施例在于详细说明本发明，但是不应该构成对本发明的限制。

实施实例： N-甲基-1H-吲哚-5-乙基磺酰胺[WQ-2]的合成： 

 实施实例一

 向250 mL三口瓶中加入N-甲基-2-(1H-吲哚-5)-乙烯基磺酰胺5.0 g (0.021 mol)， 加入150 mL甲醇，向其中加入5.0 g 10%Pd/C，然后通入氢气，室温下反应24 h。原料反应完全，停止通入氢气，抽滤除去Pd/C，滤饼用甲醇洗涤，滤液旋干得到橙黄色固体4.5 g，收率90%。¹H NMR (DMSO-d₆) δ 2.61 (s, 3H), 3.01 (m, 2H), 3.27 (m, 2H), 6.36 (s, 1H), 6.96-7.00 (m, 2H), 7.31-7.34 (m, 2H), 7.42 (s, 1H), 11.01 (s, 1H). MS-ESI (m/z)：[M+H]⁺  239.0.

 实施实例二