[发明专利]一种盐酸西替利嗪中间体的合成方法

说明书

技术领域

本发明属于药物合成技术领域，涉及盐酸西替利嗪中间体的合成方法，更具体地说授一种盐酸西替利嗪的中间体4-氯双苯基甲哌乙醇的合成方法。

背景技术

盐酸西替利嗪由比利时UCB公司研制，是新一代的H1受体拮抗剂，于1987年首次在比利时上市，1996年获得FDA批准，现已在包括中国在内的几十个国家销售，产品前景广阔。盐酸西替利嗪作为第二代H1抗组胺药，为长效的具选择性的口服强效抗变态反应药，常用于过敏性鼻炎、过敏性皮肤瘙痒、结膜炎等。盐酸西替利嗪与其同类药如苯海拉明、异丙嗪、扑尔敏相比，其分子具有极性，极少透过血脑屏障，因而大大减少了中枢镇静作用又因选择性作用于H1受体，对毒覃碱样胆碱受体和5-HT受体作用甚微，故于抗胆碱能活性相关的副反应也很少。

盐酸西替利嗪由比利时UCB公司研制，是新一代的H1受体拮抗剂，于1987年首次在比利时上市，1996年获得FDA批准，现已在包括中国在内的几十个国家销售，产品前景广阔。盐酸西替利嗪作为第二代H1抗组胺药，为长效的具选择性的口服强效抗变态反应药，常用于过敏性鼻炎、过敏性皮肤瘙痒、结膜炎等。盐酸西替利嗪与其同类药如苯海拉明、异丙嗪、扑尔敏相比，其分子具有极性，极少透过血脑屏障，因而大大减少了中枢镇静作用又因选择性作用于H1受体，对毒覃碱样胆碱受体和5-HT受体作用甚微，故于抗胆碱能活性相关的副反应也很少，结构式为：                    

目前，已有多篇文献及专利报道其合成，主要合成方法有两类，一类是以4-氯二苯基氯甲烷，哌嗪和氯乙醇为起始原料，另一类是以4-氯二苯基溴甲烷和羟乙基哌嗪为原料。第一类合成方法优点在于收率高，条件温和，主要原料都已形成产业化，缺点在于步骤较多，且对环境污染较大；第二类合成方法优点在于步骤较少，缺点在于部分原料需要定制，反应条件苛刻。

发明内容

本发明集合两类合成方法的优点，既减少了第一类合成方法的反应步骤，减少了危险药品的使用，又解决了第二类合成方法的原料问题。为实现此目的本发明公开了如下的技术方案：

一种盐酸西替利嗪中间体4-氯双苯基甲哌乙醇的合成方法，其特征在于它以4-氯二苯基氯甲烷与羟乙基哌嗪为原料，在催化剂作用下，在加入缚酸剂的有机溶剂中，在40-60℃经一步反应得到中间体4-氯双苯基甲哌乙醇;其中4-氯二苯基氯甲烷与羟乙基哌嗪的摩尔比为1：1.3-4，优选的比例为1:1.3--2.0；所述的催化剂为碘化钠；所述的缚酸剂为碳酸钾或三乙胺。本发明所用有机溶剂为DMF、DMAC或DMSO。所用的催化剂碘化钠的用量为1-1.5摩尔。所用的缚酸剂的用量为1-2摩尔。

本发明更加详细的合成方法如下：

一种盐酸西替利嗪的中间体4-氯双苯基甲哌乙醇的合成方法，其合成工艺如下：

以4-氯二苯基氯甲烷与羟乙基哌嗪为原料，经一步反应得到中间体4-氯双苯基甲哌乙醇。工艺的反应方程式如下：

 

传统的合成路线是以4-氯二苯基氯甲烷与哌嗪为原料，先得到中间体，再与氯乙醇反应得到4-氯双苯基甲哌乙醇，反应式为：

 

本发明所述的合成盐酸西替利嗪中间体4-氯双苯基甲哌乙醇方法，与传统的以4-氯二苯基氯甲烷为原料，经过两步亲核取代得到产品的方法相比，本发明绕过中间体1-[（4-氯苯基）苯甲基]哌嗪的合成，而是由羟乙基哌嗪直接合成了4-氯双苯基甲哌乙醇，减少了反应步骤，而且避免了剧毒品2-氯乙醇的使用；相比较以4-氯二苯基溴甲烷和羟乙基哌嗪为原料的合成方法，本发明没有合成4-氯二苯溴甲烷，而是合成了4-氯二苯氯甲烷，避免了对氯苄基氯和溴的使用，不但降低了成本，而且反应条件温和，更加安全环保。

本发明重点考察了如下的内容：

（1）4-氯二苯氯甲烷和羟乙基哌嗪的摩尔比问题，结果表明，采用摩尔比在1：1.3-4，优选1：1.3-2，反应效果最好，既可以保证收率，又可以减少副产物的生成。

（2）催化剂的用量问题，结果表明，催化剂用量在1摩尔时效果最好，产率较高且反应周期大大缩短。

本发明所述的合成盐酸西替利嗪中间体4-氯双苯基甲哌乙醇方法的创新点在于：相对于第一类合成方法，本发明没有合成中间体1-[（4-氯苯基）苯甲基]哌嗪，而是直接用羟乙基哌嗪直接合成了4-氯双苯基甲哌乙醇，减少了反应步骤，而且避免了剧毒品2-氯乙醇的使用，不但降低了成本，而且反应条件温和，更加安全环保，所得中间体的纯度98%以上。

具体实施方式：