[发明专利]一种抗骨质疏松药雷尼酸锶的合成方法

说明书

技术领域

本发明属于药物合成技术领域，涉及一种抗骨质疏松药雷尼酸锶的合成方法，尤其涉及其在工业上的应用。 

背景技术

骨质疏松症是一种系统性骨病，其特征是骨量下降和骨的微细结构破坏，好发于绝经后女性和中老年人群。WHO把骨质疏松症列为中老年三大疾病之一，在常见病中居第七位，目前全世界约2亿人患有骨质疏松症。因此积极开展骨质疏松症的防治有重大的社会意义和经济意义。 

雷尼酸锶是雷尼酸的锶盐，其结构中包含一个有机酸根离子和两个非放射性锶离子。雷尼酸锶可促进成骨细胞前体的复制和胶原合成，促进骨形成；亦可降低破骨细胞分化和再吸收活性，减少骨吸收，有利于骨的形成。其化学结构式如下： 

专利CN 102321068公开了一种雷尼酸锶的制备方法，包括：①5-氨基4-氰基-3-（2-乙氧基-2-氧代乙基）-2-噻吩甲酸乙酯与溴乙酸乙酯在季铵盐催化下生成雷尼酸四乙酯；②雷尼酸四乙酯在氢氧化锶溶液中水解、成盐为雷尼酸锶。该方法使用的溴乙酸乙酯和季铵盐价格较昂贵。

专利CN 1858049公开了一种以冠醚为催化剂合成雷尼酸四乙酯的方法，但冠醚的毒性比较大，使用起来有一定的危险性。 

专利CN 102367247提出了一种制备高纯度雷尼酸锶的方法，雷尼酸四乙酯在无机碱水（氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾）中水解，调节pH值，再和氯化锶反应生成雷尼酸锶。该方法在调节pH值时会产生无机盐，有可能被包裹在产品中，降低产品纯度。特别是在氢氧化锂水溶液中水解时，最终产品掺杂无机锂盐，对人体神经系统有着不良影响。由此可见现有的雷尼酸锶生产方法还存在原料价格昂贵、催化剂高毒、产品包含无机物杂质等问题。 

发明内容

本发明为要解决的技术问题提供一种适合工业化应用的雷尼酸锶制备方法，使用价格低廉的原料，降低催化剂的用量及价格；避免在生产过程中引入不必要的杂质，且生产过程环境友好。 

为实现上述目的，本发明公开了一种抗骨质疏松药雷尼酸锶的合成方法，其特征在于它按如下的步骤进行： 

① 雷尼酸四甲/乙酯的合成：

将5-氨基4-氰基-3-（2-甲/乙氧基-2-氧代乙基）-2-噻吩甲酸甲/乙酯、催化剂、溶于溶剂中，加入碳酸钾，滴加烷基化试剂回流反应2～5h，反应液析晶，得橙黄色的雷尼酸四甲/乙酯；

②雷尼酸锶的合成：

将雷尼酸四甲/乙酯溶于混合溶剂中，加入氨水常温反应，减压脱去有机溶剂，加入氯化锶并升温40～80℃，反应5～8h后趁热过滤，热水洗涤滤饼后得白色的雷尼酸锶；所述的混合溶剂为：甲醇或乙醇的水溶液（重量分数为15%～55%）。

其中步骤①中各反应物摩尔比为5-氨基4-氰基-3-（2-甲/乙氧基-2-氧代乙基）-2-噻吩甲酸甲/乙酯：催化剂：碳酸钾：烷基化试剂=1：0.015～1 ：2～5 ：2～2.5。步骤①中的烷基化试剂为氯甲酸甲酯或氯甲酸乙酯；所述的催化剂为碘化钾。步骤①所用的溶剂为丙酮或丁酮。 

步骤②中各反应物摩尔比为雷尼酸四甲/乙酯：氨水：氯化锶为1：4～10 ：2～5。 

步骤②中使用的氨水质量分数为25%～28%（w/w）。 

本发明涉及雷尼酸锶（Ⅰ）的合成，是以化合物Ⅲ为原料，最终制成雷尼酸锶。 

    

其中，R代表甲基或者乙基。

本发明更加详细的制备方法如下： 

（1） 雷尼酸四甲/乙酯（Ⅱ）的合成：

将化合物Ⅲ溶解于一定量的丙酮中，加入0.015～1mol催化剂、2～5mol碳酸钾，搅拌。滴加2～2.5mol氯乙酸甲/乙酯，之后升温至回流，反应1～4h。趁热过滤，从滤液中析出固体，用甲醇重结晶后得橙黄色固体；

（2）   雷尼酸锶（Ⅰ）的合成：

将化合物Ⅱ溶于甲醇/水中，加入4～10mol氨水，20℃以下搅拌2～4h，减压脱去甲醇，无需调节pH值，直接加入2～5mol氯化锶，40~80℃以下搅拌5～8h，过滤，滤饼用热水洗涤，干燥后得白色固体。

本发明重点考察了如下的内容： 

在雷尼酸四甲酯的合成过程中，由于催化剂的存在使得反应速率大大提升，反应放热现象也越发剧烈，为了便于控制，催化剂的用量和烷基化试剂的滴加速度都不宜过大，在保证催化效果的前提下，适当减少催化剂的用量是必要的。