[发明专利]一种对脑胶质瘤特异靶向的氧化锰纳米粒造影剂

说明书

技术领域

本发明涉及一种水分散，对脑胶质瘤特异性靶向的氧化锰纳米粒。

本发明还涉及上述氧化锰纳米粒的制备方法。

本发明还涉及上述氧化锰纳米粒作为一类新型的MRI T₁造影剂在脑胶质瘤早期诊断和边界界定中的应用。

背景技术

脑胶质瘤是最常见的颅内原发性恶性肿瘤。脑胶质瘤早期诊断和边界界定的困难是导致胶质瘤病人高致死率的主要原因。造影剂增强的核磁共振成像（MRI）可更清晰的区分病理组织与正常组织。如阴性（T₂）造影剂使造影区域变暗，从而提高肿瘤组织与正常组织对比度。然而，出血、钙化及磁敏感性伪影均会使组织区域变暗，导致肿瘤与正常组织的区域混淆，在肿瘤早期诊断中此问题更为明显。与此相反，阳性（T₁）造影剂使造影区域变亮，有利于肿瘤的诊断。但目前广泛使用的钆基螯合物T₁造影剂可能会导致肾纤维化。因此，有必要开发新型低毒的非钆基的T₁造影剂。

锰(II)离子具有5个不成对电子，可通过缩短水质子的纵向弛豫时间到达增强MRI的成像对比效果，且锰元素与钆相比毒性较低。研究表明氧化锰纳米粒可在脑造影中显示出良好的解剖学特性。相比于钆基造影剂，目前所报道的氧化锰纳米粒造影剂弛豫率都较低（0.1-2mM^-1s^-1），并且对脑胶质瘤细胞无特异靶向性，不能清晰的界定肿瘤边界。因此，丞待开发一种能对脑胶质瘤特异性靶向，且具有较高弛豫率的氧化锰纳米粒造影剂，以满足脑胶质瘤早期诊断和边界界定的需要。

发明内容

本发明的目的在于提供一种水分散，对脑胶质瘤特异性靶向的氧化锰纳米粒作为MRI T₁造影剂。

本发明的又一目的在于提供一种制备上述水分散，对脑胶质瘤特异性靶向的氧化锰纳米粒的方法。

为实现上述目的，本发明提供的对脑胶质瘤特异靶向的氧化锰纳米粒造影剂，可以通过下述方法得到：

1）将无机锰化合物、油酸钠分散于乙醇、水、正己烷的混合液中，50-70℃反应制得前驱体油酸锰；

2）将油酸锰前驱体溶于1-十八烯中，氮气保护下于80-100℃搅拌；再于氮气保护下，升温至280-320℃，回流，得到油酸包裹的氧化锰纳米粒；

3）将油酸包裹的氧化锰纳米粒分散于甲苯中，加入少量醋酸，超声，加入硅烷化试剂反应，得到硅烷化的氧化锰纳米粒；

4）将硅烷化氧化锰纳米粒分散于去离子水中，键合脑胶质瘤特异性靶向分子，得到对脑胶质瘤特异性靶向氧化锰纳米粒。

所述的氧化锰纳米粒造影剂的粒径为10-20纳米。

本发明提供的制备对脑胶质瘤特异靶向的氧化锰纳米粒造影剂的方法，采用高温分解法制备油酸包裹的氧化锰纳米粒，然后通过硅烷化试剂替换油酸，获得水分散的氧化锰纳米粒，再键合脑胶质瘤特异性靶向分子，获得对脑胶质瘤特异性靶向的氧化锰纳米粒。

具体地，其主要步骤为：

1）将无机锰化合物、油酸钠分散于乙醇、水、正己烷的混合液中，50-70℃反应制得前驱体油酸锰；无机锰化合物与油酸钠的摩尔比为0.8-1.2∶2，乙醇、水、正己烷的体积比为4∶3∶7；

2）将油酸锰前驱体溶于1-十八烯中，氮气保护下于80-100℃搅拌；再于氮气保护下，升温至280-320℃，回流，得到油酸包裹的氧化锰纳米粒；

3）将油酸包裹的氧化锰纳米粒分散于甲苯中，加入少量醋酸，超声，加入硅烷化试剂反应，得到硅烷化的氧化锰纳米粒；油酸包裹的氧化锰米粒与醋酸的质量比10000∶6-8；

4）将硅烷化氧化锰纳米粒分散于去离子水中，键合脑胶质瘤特异性靶向分子，得到对脑胶质瘤特异性靶向氧化锰纳米粒。

本发明的水分散，对脑胶质瘤特异性靶向的氧化锰纳米粒中，硅烷化试剂包括但不限于：硅烷羧酸、硅烷氨基、硅烷巯基或硅烷聚乙二醇（硅烷PEG）。

本发明的水分散，对脑胶质瘤特异性靶向的氧化锰纳米粒中，脑胶质瘤特异性靶向分子包括但不限于：叶酸、CTX、RGD、TAT或ANG。

本发明的水分散，对脑胶质瘤特异性靶向的氧化锰纳米粒可作为一类新型MRI T₁造影剂用于脑胶质瘤的早期诊断和边界界定。