[发明专利]一种包含罗匹尼罗的组合物的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种药物组合物的制备方法，具体涉及一种含有罗匹尼罗的药物组合物的制备方法。

背景技术

盐酸罗匹尼罗，化学名：4-2-二正丙基胺乙基-1,3-二氢-2H-吲哚-2-酮盐酸盐，结构式如下：

该药是由Smithkline Beecham公司研制的选择性非麦角林多巴胺D2受体激动剂，1996年首次在英国上市，临床用于治疗帕金森氏病。不久，法国、美国也获准上市，商品名Requip。本品在临床上用于治疗帕金森病以及多动腿综合症等的治疗，可以单独用药或与左旋多巴联合用药，是少数几种治疗早期帕金森病以及多动腿综合症的有效药物之一。盐酸罗匹尼罗作为多种其他病症治疗的潜在应用被公开，其他的病症如纤维肌痛、急性的CNS损伤、多种睡眠相关病症如呼吸暂停、呼吸不足和打鼾事件和慢性疲劳综合症。

目前国内使用的多巴胺受体激动剂主要有培高利特、溴隐亭、吡贝地尔等，与这些多巴胺激动剂不同，罗匹尼罗具有与天然多巴胺相似的简单化学结构，仅作用于纹状体内突触后受体，受体选择性高，因此具有疗效高、不良反应少的特点，世界销量一直处于领先地位。因此，该药在我国的市场潜力巨大。

由于帕金森病等常具病程进程相对较慢，且呈逐渐加重的特点，因此在治疗过程中宜从小剂量开始，然后逐渐增加剂量。普通制剂因具有灵活、剂量可调节的优势而被应用广泛。然而，由于罗匹尼罗的疗效较高，其用量仅由零点几毫克到几毫克，因此，在制备过程中需要加入大量辅料，但辅料比例较大直接影响药物的含量均匀度，进而影响药物的安全性和有效性。为保证含量均匀度符合要求，一般采用等量递加混合工艺，该法混合时间加长，生产效率极低，并且很难达到满意的效果。

中国专利CN101574341A公开了一种含有罗匹尼罗的固体药物组合物，该组合物由含有罗匹尼罗与药学上可接受载体的含药部分以及不含罗匹尼罗的由药学上可接受载体混合成的空白颗粒组成，可将罗匹尼罗与载体混合后加入空白颗粒中，也可以将罗匹尼罗与载体制粒后与空白颗粒混合，然后制备片剂。

此外，中国专利CN1712002A公开了一种盐酸罗匹尼罗渗透泵控释制剂及其制备方法，渗透泵控释制剂包括了片芯、半透膜和释药小孔。专利CN1838945A公开了一种罗匹尼罗用于口服给药的新制剂和其在能阻止或干扰睡眠，尤其多动腿综合症的疾病治疗用途。上述两篇专利均公开了罗匹尼罗的控释制剂，在肠胃道长时间内持续释放，保持血药浓度保持在治疗水平。

现有技术无法解决罗匹尼罗的含量均匀度，保证罗匹尼罗的快速溶出，以及制剂的稳定性，同时缩短制备过程、提高生产效率。

本发明经过研究找到一种口服固体罗匹尼罗组合物的制备方法，该组合物能用于阻止或干扰睡眠的疾病，尤其多动腿综合症（Restless Legs Syndrome,RLS）疾病以及帕金森综合症的治疗。

发明内容

本发明提供了一种罗匹尼罗口服固体药物组合物的制备方法，该方法不仅可以保证罗匹尼罗的快速溶出，而且可以有效解决罗匹尼罗制剂制备过程复杂、含量均匀度差的问题，同时不影响其稳定性。

为此，本发明提供一种含有式I化合物或其药物可接受的盐的固体药物组合物的制备方法，其特征在于首先将式I化合物或其药物可接受的盐溶解于适宜溶剂中，然后将该溶液加入到药学上可接受的载体中，混匀、干燥后，与其他材料混合，然后制备成口服固体制剂，

其中，X、Y、Z各自独立地为H、CH₃、C_3-8的烷基、醚或烷羟基。

优选X、Y为-CH₃、-CH2CH₃、-CH2CH2CH3，Z=H,

最优选的是X、Y同时为-CH2CH2CH3，Z=H的化合物，即罗匹尼罗或其药物可接受的盐。

本发明所述的罗匹尼罗药物可接受的盐可以为任意药物可接受的盐，如和盐酸、醋酸、硫酸、草酸、琥珀酸形成的盐，优选盐酸盐。

本发明所述的适宜溶剂可以为任意药学上可接受的溶剂，优选可挥发溶剂或其混合物，如乙醇、水、甲醇、丙酮、异丙醇、乙酸乙酯、乙腈、二氯甲烷、正己烷、环己烷、石油醚、叔丁基甲醚或者其中任意两种或两种以上的混合物。其中，式I化合物与溶剂的比例为1：1-200（g：mL），优选1：5-50（g：mL）。