[发明专利]含吡啶环淀粉蛋白前*位分解酶1（BACE1）抑制剂

说明书

 

技术领域

本发明涉及含吡啶环淀粉蛋白前?位分解酶1（BACE1）抑制剂的发现与合成。该抑制剂可用于治疗和预防阿尔茨海默氏症（早老性痴呆）。

 

背景技术

阿尔茨海默氏症又称早老性痴呆，是威胁人类寿命的一种常见疾病。它们主要影响六十岁以上的老年人的认知和行为能力，目前并无有效的治愈手段。当前对于阿尔茨海默氏症的基本病因仍未获得完全的了解，但大量的数据证实它与β-淀粉样蛋白的生成和累积导致对神经细胞的毒性损害有关。β-淀粉样蛋白是通过几种酶的活性而形成，其中包括一种称作淀粉蛋白前?位分解酶1（BACE1）的酶。研究人员发现BACE1不只是帮助生成了β-淀粉样蛋白，它还调控了另一个细胞过程促成了记忆丧失。

研究发现，原始的BACE1在内质腔中被两种乙酰基转化酶（A 1和A2）迅速乙酰基化，乙酰基化的原始蛋白能进入高尔基体并变成成熟的BACE1，而未被酰基化的原始BACE1则留在内质高尔基体中间室并降解。体外细胞实验表明乙酰基转化酶严密的控制着BACE1的水平，即乙酰基转化酶调高BACE1的水平。 美国威斯康星大学对14400个化合物进行筛选，发现化合物6-氯-5氢-苯吩恶嗪-5-酮（化合物1；附图1）能明显降低BACE1的水平和β-淀粉样蛋白的产生。

但在试验时发现，化合物1的脂溶性太强，无法溶解在试验所用测试溶剂如二甲亚砜中，测试的是混合液，而非溶液。以此，化合物1药用价值不大。将化合物1中的苯环改为吡啶环，对化合物的结构没有多大影响，但能提高化合物脂溶性（化合物2，3，4；附图2）。

 

发明内容

由于吡啶环的引入不会引起分子结构多大的改变，因此，在减少脂溶性的同时，几乎不会改变化合物的活性。本发明设计和合成了五个6-氯-5氢-苯吩恶嗪-5-酮（化合物1；附图1）的吡啶环衍生物6-氯-7-氧杂-1,12-二氮杂-苯蒽-5-酮（化合物2）、6-氯-7-氧杂-4,12-二氮杂-苯蒽-5-酮（化合物2'）、6-氯-7-氧杂-11,12-二氮杂-苯蒽-5-酮（化合物3）和6-氯-7-氧杂-1，11,12-,三氮杂-苯蒽-5-酮（化合物4）、6-氯-7-氧杂-1，4,12-,三氮杂-苯蒽-5-酮（化合物4'）（附图2）。

 化合物5（8-羟基喹啉）与氯酸钠(NaClO₃)在盐酸水溶液中反应2小时，生产化合物6（6,7-二氯-5,8-喹啉二醌）；化合物6在与化合物7（邻羟基苯胺）在醋酸钾作用下，在无水乙醇回流3小时，得到化合物2[6-氯-7-氧杂-1,12-二氮杂-苯并（h)蒽-5-酮]和化合物2'[6-氯-7-氧杂-4,12-二氮杂-苯并（h)蒽-5-酮]混合物（附图3）。

 化合物8（2,3-二氯-1,4-萘醌）与化合物9（2-氨基-3-羟基-吡啶）在醋酸钾作用下，在无水乙醇回流3小时，得到化合物3[6-氯-7-氧杂-11,12-二氮杂-苯并（h)蒽-5-酮]（附图4）。

化合物6（6,7-二氯-5,8-喹啉二醌）在与化合物9（2-氨基-3-羟基-吡啶）在醋酸钾作用下，在无水乙醇回流3小时，得到化合物4[6-氯-7-氧杂-1，11,12-,三氮杂-苯并(h)蒽-5-酮]和化合物4'[6-氯-7-氧杂-1，11,12-,三氮杂-苯并(h)蒽-5-酮]混合物（附图5）。

 从脂溶性考虑，2和2'、4和4'并无区别，因此，并未分离2和2'混合物、4和4'混合物。实验表明，化合物2和2'混合物、3、4和4'混合物在二甲亚砜中的溶解度均大幅提高，而其活性几乎与化合物1相当。

 

附图说明

附图1为美国威斯康星大学通过分子筛选，从 14400个化合物中筛选出的淀粉蛋白前?位分解酶1（BACE1）抑制剂6-氯-5氢-苯吩恶嗪-5-酮的分子结构。