[发明专利]ZCHH片剂的制备方法及ZCHH与抗生素合用逆转MRSA耐药性的方法

说明书

技术领域

本发明属于联合用药领域，尤其涉及ZCHH片剂的制备方法及ZCHH与抗生素合用逆转MRSA耐药性的方法。

背景技术

MRSA是耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(methicillin-resistant Staphylococcus aureus)的缩写。金黄色葡萄球菌是非常常见的病菌，据调查，大约25-30％的人的鼻腔中都生长着这种病菌，在健康人的皮肤上也经常发现。有时候它会进入人体内而引起感染。这种感染轻微的会在皮肤上长疮和丘疹，严重的则可引起肺炎或血液感染。对葡萄球菌引起的感染通常用青霉素类的抗生素甲氧西林治疗，在大部分情况下非常有效。但是有些葡萄球菌菌株对甲氧西林形成了抗药性，也就是MRSA。

耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(Methicillin-resistant staphylococcus,MRSA)感染的流行，已经成为严重的临床及公共卫生问题。自1961年首次发现MRSA以来，MRSA的分离率逐年增加，已成为医院感染重要的革兰氏阳性细菌，并且多重耐药现象日益严重，部分地区已经出现对万古霉素耐药、中介耐药以及异质性耐药MRSA细菌。

近年来，世界各要相继出现了致病力很强的社区获得性耐甲氧西林金黄色葡萄球菌，并且流行范围不断扩大。

中国是MRSA感染的流行强度较高地区，抗菌药物不规范使用比较普遍，防治形势十分严峻。

MRSA传染源为MRSA定植者和感染者，传播途径为接触传播(医护人员、器械传播)，MRSA传染特性如下：

第一、不均一耐药性。

MRSA菌落内细菌存在敏感和耐药两个亚群，即一株MRSA中只有一小部分细菌约10-4～10-7，对甲氧西林高度耐药，在50μg／ml甲氧西林条件下尚能生存，而菌落中大多数细菌对甲氧西林敏感，在使用抗生素后的几小时内大量敏感菌被杀死，但少数耐药菌株却缓慢生长，在数小时反又迅速增殖。

第二、广谱耐药性。

MRSA除对甲氧西林耐药外，对其它所有与甲氧西林相同结构的β-内酰胺类和头孢类抗生素均耐药，MRSA还可通过改变抗生素作用靶位，产生修饰酶，降低膜通透性产生大量PABA等不同机制，对氨基糖苷类、大环内酯类、四环素类、氟喹喏酮类、磺胺类、利福平均产生不同程度的耐药，唯对万古霉素敏感。

第三、生长特殊性。

MRSA生长缓慢，在30℃，培养基pH7.0及高渗(40g/LNaCl溶液)条件下生长较快。在30℃时，不均一耐药株表现为均一耐药和高度耐药，在37℃又恢复不均一耐药。

均一耐药株在>37℃或pH<5.2时，均一耐药性可被抑制而表现为敏感。

增加NaCl浓度，低温孵育和延长时间，可使不均一耐药株群体中敏感亚群中的耐药性得到充分表达，即能耐受较高浓度的甲氧西林，而对其中耐药亚群无影响。

但也有报道，高渗下延长培养时间，会影响MRSA的检出结果，因为在高盐情况下，培养48天，对甲氧西林敏感的金黄色葡萄球菌易产生大量β-内酰胺酶，可缓慢水解甲氧西林，导致细菌生长，而误认为MSSA。

所以一般MRSA在高盐环境孵育24天，而耐甲氧西林凝固酶阴性葡萄球菌(MRCNS)由于耐药亚群菌数少于金葡菌，应孵育48小时观察结果。

MRSA易感人群为长期住院使用抗生素患者、ICU患者、皮肤病患者、烧伤病房患者、糖尿病(胰岛素依赖型)、长期腹膜透析／血液透析人群。

MRSA感染率越来越高，且病情严重；治疗更加困难；感染其他住院病人；不仅存在于医院，监狱和学校也有出现。

MRSA是引起不少深部感染的主要致病菌，如肺部感染、脓毒性关节炎、心内膜炎、败血症等；MRSA能引起许多皮肤、皮肤结构与软组织感染，如脓疱病、烧伤感染、创伤感染、烫伤样皮肤综合征、中毒性休克综合征(TSS)；MRSA引起的感染具有很高的发病率和病死率。

目前对MRSA的治疗对策为采用万古霉素、替考拉宁、利奈唑烷、链阳霉素、TMPCo、利福平。

根据《野生动物疾病》杂志的一项最新研究，人类当中最难以治疗的细菌之一，耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)，发现于野生动物当中。

研究人员从两只兔子和一只沙鸥中分离出了耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)，而兔子身上的耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)也对四环素有抗性。

是否环境当中的野生动物是耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)一个储存器，是否它们能够把超级细菌传播给动物和人类仍然是一个未解决的问题。