[发明专利]一种甾类肌松药的精制方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种甾类肌松药的精制方法。

背景技术

维库溴铵和罗库溴铵为甾类肌松药，为中效非去极化肌松药，通过与乙酰胆碱受体竞争性结合产生作用。主要作为全麻辅助用药，用于全麻时的气管插管及手术中的肌肉松弛。罗库溴铵是甾类非去极化型肌松药，欧洲专利EP0287150中公开了它的合成方法和用途。WO0044334公开了罗库溴铵与其它传统肌松药组成的复方注射剂。US5767112罗库溴铵的肠外给药组合物含有肌松药和重量比为2-30％，且等离子点不大于7的两性离子物质，组合物的PH值为5.2-5.6。DE19903894公开了一种含有维库溴铵和罗库溴铵且具有协同作用的复方制剂。WO05068487公开了罗库溴铵的中间体及其制备方法，以及通过该中间体制备罗库溴铵的方法。US2006009485该专利涉及罗库溴铵纯化的方法，即采用对罗库溴铵加热去烷基化，得到去烷基化的罗库溴铵，然后重结晶纯化，再加合成罗库溴铵。US2006058275该专利涉及制备一种纯的稳定的固体粉末的罗库溴铵的方法：将其中间体与过量的溴代烷化物反应，然后反应混合物倒入到搅拌的抗溶剂中(结晶)，沉淀分离，干燥湿的固体，用缓冲水溶液溶解，除去挥发的溶剂，收集干燥产品。US2006058276一种制备纯的罗库溴铵的方法，将其中间体与过量的溴代烷化物反应，然后反应混合物倒入到搅拌的抗溶剂中(结晶)，分离湿的沉淀，干燥产品。US4894369公开了采用通过碱性氧化铝柱层析的方法纯化罗库溴铵，此方法需耗费大量有机溶剂，操作繁杂，工时长，收率低，成本高，不适合工业化生产。US2005/0159398，CN2006102000552，CN200710201922先后对US4894369进行了改进，主要是通过控制后期水解反应的条件，加强水解反应的选择性，但主要针对的是3位羟基被乙酰化后产生的双乙酰化物杂质。然而按照现有的技术制备的罗库溴铵中含有多种杂质。

维库溴铵(Vecoronium Bromide)，CAS号：50700-72-6，化学名称1-((3α，17β-二乙酰基-2β哌啶基-5α-雄烷基-16β羟基)-1-甲基哌啶溴化铵盐)，中文同义词：万司松；诺寇隆；诺科隆；肌可松；诺库隆；维库罗宁；溴化万科罗宁；溴化凡寇罗宁；英文同义词：VBMC；nc-45；orgnc45；norcuron；Musculax；Muscurate；vecuronium；mide，diacetate；VECRONIUM BROMIDE；VECURONIUM BROMIDE，分子式C34H57BrN2O4，分子量637.74，结构式如下：

1973年BUCKETT W R，HEWETT C L，SAVAGE D S，报道以5a-雄甾-2烯-17-酮为原料制得维库溴铵，但是5a-雄甾-2烯-17-酮的市场价格非常昂贵，成本高。专利CN101684139A公开了一种合成维库溴铵的改进方法，以表雄酮为原料，经对甲苯磺酰氯酯化，再经过消除脱水反应得到5a-雄甾-2-烯-17-酮，再经过异丙烯酯酯化、过氧化氢氧化、与哌啶环开环加成、硼氢化钾还原、醋酐乙酰化、溴甲烷成盐前后共8步反应合成维库溴铵。

CN2011102796727针对目前已知的合成方法所制得的维库溴铵提出了如下精制方法：将原料维库溴铵溶解于适量的二氯甲烷中，剧烈搅拌，抽滤，舍弃固体杂质，即得维库溴铵二氯甲烷溶液。将上述维库溴铵二氯甲烷溶液进行柱层析上样，收集维库溴铵洗脱部位，减压浓缩，获得维库溴铵二氯甲烷溶液。在不高于70℃的温度下，向维库溴铵二氯甲烷溶液中加入无水乙醇，并梯度降低温度，进行重结晶，干燥后获得提纯的维库溴铵。此方法采用柱层析，梯度降温的手段，操作复杂，对设备要求高，并不易于工业化生产。

发明内容

为了克服上述现有技术的缺陷，本发明提供了一种制备得到一种高纯度、成本低、回收率高的维库溴铵和罗库溴铵的精制方法。

本发明的目的是这样实现的：一种维库溴铵和罗库溴铵的精制方法，包括以下步骤：

(1)将维库溴铵或罗库溴铵与水、酸混合，得到维库溴铵酸式盐Ⅰ或罗库溴铵酸式盐Ⅱ的水溶液；

(2)将酸式盐Ⅰ或Ⅱ的水溶液用溶剂A洗涤三次，然后将水溶液碱化，再用溶剂A萃取碱化后的水溶液，将收集的萃取溶剂A干燥，过滤，搅拌下慢慢滴入有机溶剂B中，过滤，干燥得到维库溴铵或罗库溴铵精制品；

维库溴铵或罗库溴铵与酸的摩尔比为1:0.5—1:1.5。

维库溴铵或罗库溴铵与水的重量比为1:2-1:15。