[发明专利]一种稳定晶型的比阿培南化合物

说明书

技术领域

本发明涉及医药领域，具体的说涉及一种稳定晶型的比阿培南化合物。

背景技术

化学名称：(-)6-[[(4R,5S,6S)-2-羧基-6-[(1R)-1-羟乙基]-4-甲基-7-氧代-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-3-基]硫]-6,7-二氢-5H-吡唑[1,2-a][1,2,4]三唑-4-鎓内盐。

分子式：C15H18N4O4S

分子量：350.40

【性质】比阿培南是一种碳青霉烯类合成抗生素；内盐白色或类白色粉末。溶于水，不溶于一般有机溶剂。对肾脱氢肽酶比美洛培南更稳定，不需合用酶抑制剂。抗革兰氏阴性菌，特别是抗绿脓杆菌的活性比亚胺培南强；对需氧性革兰阳性菌的抗菌活性稍低于亚胺培南；抗厌氧菌的活性与亚胺培南相同。

【适应症】对本品敏感的菌株有：葡萄球菌属、链球菌属、肺炎球菌、肠球菌属（屎肠球菌除外）、莫拉氏菌属、大肠菌、柠檬酸菌属、克雷伯氏菌属、肠杆菌属、沙雷氏菌属、变形杆菌属、流感嗜血杆菌、绿脓杆菌、放线菌属、消化链球菌属、拟杆菌属、普氏菌属、梭形杆菌属等。本品适用于治疗由敏感细菌所引起的败血症、肺炎、肺部脓肿、慢性呼吸道疾病引起的二次感染、难治性膀胱炎、肾盂肾炎、腹膜炎、妇科附件炎等。

【用法用量】

每0.3g比阿培南溶解于100ml生理盐水或葡萄糖注射液中静脉滴注。成人每日0.6g，分2次滴注，每次30～60分钟。可根据患者年龄、症状适当增减给药剂量。但1天的最大给药量不得超过1.2g。

中国专利CN201010141694.2公开了一种比阿培南的制备方法,以具有式I化合物为原料,在水和有机溶剂的混合溶剂中,与H2进行催化氢化反应,反应后立即加入有机碱调节pH值,再加入有机溶剂析出比阿培南结晶,晶体在水和有机酸以及醇或酮中重结晶得到比阿培南精制品。本发明的制备方法,操作简单,氢化时不需要缓冲盐调节pH值,氢化后不需要树脂纯化,不需要特殊设备,用水量大大减少,收率高,所得到产品纯度高,适合工业化生产。

中国专利CN200910001908.3公开一种适于工业化制备比阿培南的方法,包括以非质子型极性有机溶剂为催化氢化反应的溶剂,在催化剂作用下,与H2进行氢化反应,脱去式(II)化合物的保护基,然后从反应混合物中收集比阿培南。本方法反应溶剂使用量少,大大提高了压力反应釜的生产能力。反应条件温和,操作简单,不需要缓冲剂、不需要离子交换树脂纯化,不需浓缩大量的水溶液,也不需要低温冷冻结晶,而是利用产品的溶解性直接从水和有机溶剂中沉淀出来,简化了产品的分离纯化操作过程,提高了反应产率,所得产品纯度高,适合工业化大规模生产。

中国专利CN200610038044.9涉及一种改进的成本低而有效,且工业上有利的制备比阿培南的方法,该方法由双(6,7-二氢-5H-吡唑并[1.2A][1.2.4]三氮唑鎓盐-6-基)二硫醚二氯化物与甲磺酸成盐后,可不需过柱层析得到6,7-二氢-5H-吡唑并[1,2-A][1,2,4]三氮唑鎓的甲磺酸盐,(即侧链甲磺酸盐),且由侧链甲磺酸盐与双环母核反应制得的缩合物,在氢化制备最终产品时也不用经过柱层析就得到终产品比阿培南。该方法反应条件温和,适合大规模生产。

本发明的目的是提供一种稳定晶型的比阿培南化合物，解决制剂过程中溶解速率慢的问题。

发明内容

本发明的目的在于提供一种稳定晶型的比阿培南化合物。

本发明的目的在于克服现有技术难题，提供一种简单的、易于生产且有效制备比阿培南结晶的方法，所得产品有超高的纯度和超低的残留溶剂。

为了实现该目的，本发明提供了以下技术方案：一种制备纯净的比阿培南的结晶方法，包括如下步骤：

1)将比阿培南粗品溶解在温度为20-30℃的10%氢氧化钠水中，得溶液Ⅰ；

2)将活性炭加入溶液中，在10-20℃下过滤，得滤液Ⅱ；

3)将滤液Ⅱ在0℃析晶，过滤，得滤液Ⅲ，结晶；

4)将乙酸乙酯在0-10℃加入所述滤液Ⅲ中，回收比阿培南，即得。

其中，

步骤1）中，比阿培南粗品可以通过现有技术中的任何方法制备。水的温度优选为10-20℃。比阿培南粗品与10%氢氧化钠的重量/体积比（g/ml）为1:3。

步骤2）中，溶液Ⅰ经活性炭处理后，优选在10-20℃下过滤。

步骤3）中，滤液Ⅱ可以是在0℃下搅拌析晶，在析晶过程中不添加精种。

步骤4）中，滤液Ⅲ在在0-10℃加入乙酸乙酯，回收比阿培南。