[发明专利]一种阿伐那非的固相制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及药物化学和有机化学领域，具体涉及一种制备阿伐那非的新方法，该化合物可用于治疗男性勃起功能障碍。

背景技术

阿伐那非(Avanafil)的化学名为(S)-4-(3-氯-4-甲氧基苄氨基)-2-(2-羟甲基-1-吡咯烷基)-N-(2-嘧啶甲基)-5-嘧啶甲酰胺，是由日本田边三菱制药株式会社授权美国Vivus公司开发的用于治疗男性勃起功能障碍的药物，于2012年4月经美国FDA批准在美国上市，商品名为Stendra。本品具有与其他磷酸二酯酶-5抑制剂(PDE-5抑制剂)相同的作用机制，但具有独特的药动学与药效学特性，其优势在于口服吸收更快，这意味着大多数勃起功能障碍患者服药后可在短时间获得满意的勃起功能，而本品对PDE-5的高选择性则致使其副作用较其他同类产品更少，其背痛和视听障碍等发生率较低，在长期临床试验中本品受试者因不良反应而退出的比例也较低。阿伐那非的化学结构式如下：

阿伐那非目前的合成工艺属于液相合成，有一些研究机构和个人也发表了阿伐那非的合成专利WO2001019802，US6656935，US6797709等。目前液相合成路线存在操作复杂，分离繁琐，纯化不便等缺点。

发明内容

本发明的主要目的是针对目前液合成存在的缺陷，提供一种易于操作、分离过程简单、易于实现纯化的固相制备阿伐那非的新方法。

本发明的目的可通过以下技术方案达到：

(1)化合物(II)的合成

将Merrifiled树脂放入反应器中，加入溶于溶剂的硫脲，加热搅拌反应，固体依次用乙醇、二氧六环、戊烷洗涤，干燥，得硫脒树脂(II)。

所用溶剂为二氯甲烷、三氯甲烷、乙醇、四氢呋喃、二氧六环、二甲基亚砜、N，N-二甲基甲酰胺(DMF)中的一种或者几种混合溶剂。

Merrifiled树脂：硫脲的摩尔比为1：(3～8)；Merrifiled树脂取代度为0.5～2.5mmol/g。

反应温度为60～100℃。

反应时间为6～24h。

(2)化合物(III)的合成：

将硫脒树脂(II)放入固相反应器中，加入DMF，室温下震荡。将碱性试剂慢慢地加入反应器中，然后将乙氧基亚甲基丙二酸二乙酯溶于DMF中，慢慢加入到反应器中，震荡过夜。反应结束后，过滤，固体依次用DMF、乙醇、二氯甲烷洗涤，干燥，得到化合物(III)。

可以使用的碱包括：三乙胺、吡啶、N，N-二异丙基乙胺、N-甲基吡咯烷酮、N-甲基吗啉等有机碱。

硫脒树脂(II)：碱性试剂：乙氧基亚甲基丙二酸二乙酯的摩尔比为1：(1.5～4)：(3～8)。

反应时间为6～24h。

(3)化合物(IV)的合成

将卤代试剂冷却到10℃，加入到反应器中。将化合物(III)分批加入到反应器中，保持温度不超过25℃，然后加热到65～80℃下反应，反应结束后，过滤掉多余的卤代试剂，固体依次用冰水、乙醇、二氯甲烷洗涤，干燥，得到化合物(IV)。

可以使用的卤代试剂为三氯氧磷(POCl₃)。

化合物(III)：卤代试剂的摩尔比为1：(4～8)。

反应时间为10～24h。

(4)化合物(V)的合成：

将化合物(IV)放入反应器中，加入DMF，室温下震荡。将3-氯-4-甲氧基苄胺盐酸盐和三乙胺溶于DMF中，然后滴加到该反应器中。室温下震荡，固体依次用DMF、二氯甲烷洗涤，干燥，得到化合物(V)。

化合物(IV)：3-氯-4-甲氧基苄胺盐酸盐：三乙胺的摩尔比为1：(3～8)：(3.3～8.8)。反应时间为0.5～3h。

(5)化合物(VI)的合成：

将化合物(V)加入到反应器中，加入DMF和10％的碱性水溶液的混合溶液，室温下反应10～12h，酸化，过滤，固体依次用DMF、乙醇、二氯甲烷、石油醚洗涤，干燥，得到化合物(VI)。

所用的碱为氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂。

(6)化合物(VII)的合成：

将化合物(VI)、缩合试剂和化合物B加入到反应器中，加入DMF，室温下搅拌15min。将2-氨基甲基嘧啶盐酸盐和三乙胺溶于DMF中，慢慢加入到反应液中，室温下反应5～6h，过滤，固体依次用DMF、乙醇、二氯甲烷洗涤，干燥，得到化合物(VII)。

所用缩合剂可以是：DCC、EDC.HCl、DIC、HATU、HBTU。