[发明专利]一种含大剂量烟酸缓释胶囊的制备方法

说明书

技术领域

本发明提供一种缓释胶囊的制备方法，具体地说，是一种含大剂量烟酸缓释胶囊的制备方法，属于医药制备技术领域。

背景技术

烟酸是目前最常用的4大类调节血脂药之一，已在临床应用半个多世纪，可有效改善血脂异常患者的脂代谢状况。临床观察已经证实烟酸的调脂疗效确切而全面，既能有效地降低血浆甘油三醋(TG)、升高高密度脂蛋白-胆固醇( HDL-C )，也能降低总胆固醇( TC)和低密度脂蛋白-胆固醇( LDL-C )，而且还具有独特的降低脂蛋白(a) [ Lp( a)]的作用。

由于烟酸的半衰期极短，仅25-45min，而且大剂量使用烟酸，常出现潮红与肝毒性两种副作用，要充分发挥疗效，必须制成缓释制剂。缓释型烟酸虽在降低低密度脂蛋白胆固醇辐度上不如他汀类药物，但其同时能够提高20%高密度脂蛋白胆固醇和降低25%甘油三酯水平的性质却使它在各类降脂药物中赢得了特殊地位。

美国Kos Pharmaceuticals公司最早研发出烟酸缓释片，于1997年7月在美国上市，商品名为Niaspan（现有技术的诺之平），采用骨架型释药技术，将烟酸制备成亲水凝胶缓释片来达到缓释的效果。目前国内正在审批及已上市的烟酸缓释片也有多家，并且有的也已申请专利。

中国专利CN200580017017.7公开了一种用于口服的烟酸缓释组合物，主要利用亲水性聚合物和疏水性聚合物组成的缓释载体来维持烟酸的恒定释放速率；中国专利CN201010123458.8公开了一种能够降低皮肤潮红的烟酸制剂，所用缓释载体选用具有良好膨胀性和凝胶型的纤维素或其衍生物；中国专利CN20078001354.6公开了一种能够直接压片的烟酸缓释骨架制剂，包含烟酸、延迟释放剂和其它赋形剂。学者国玉芝、王立青、李文锋、吴海燕等均选用羟丙基甲基纤维素作为阻滞剂，对骨架型烟酸缓释制剂进行开发研究。骨架型释药技术属于单元释药系统，但是单元释药给药系统的主要缺陷是易于产生突释且漂浮性能不好，存在潜在的安全性隐患。并且，上述文献中所述的延迟释放剂均选自粘性较大的缓释材料如羟丙甲纤维素、天然胶等。这样导致了生产过程不易控制，生产成本较高。

中国专利CN200510043251.9公开了一种烟酸控释片及其制备方法，所控释片由片芯和控释膜组成，控释膜包括膜衣材料、致孔剂和增塑剂，其膜衣材料为醋酸纤维素、乙基纤维素、聚丙烯酸树酯、聚酰胺或乙烯-醋酸乙烯共聚物、聚氯乙烯、聚酰胺、聚碳酸酯中的一种或几种；致孔剂为甲基纤维素、聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖、羟丙甲纤维素、聚甲基丙烯酸酯类、苯二甲酸纤维素类中的一种或几种；增塑剂为丙二甲酸二辛酯、邻苯二甲酸二乙酯、甘露醇、蓖麻油、甘油中的一种或几种。周彤、陈金脱等分别选择乙基纤维素的水分散体和乙醇分散体，李祎等选用丙烯酸树脂水分散体为包衣材料，采用微丸膜控技术制备烟酸缓释微丸，他们均选用PEG 4000或HPMC E5作为致孔剂。 CN200810238273.4、CN200810239882.1、CN201210057612.5等国内专利更多的公布了一种复方缓释制剂的药物组合物及其制备方法，其中缓释部分采用微丸包衣膜控技术，药物的释放速率完全由微孔包衣膜来控制。

微丸包衣膜控技术属于多单元释药系统，能提高药物与胃肠道的接触面积，使药物吸收完全，从而提高生物利用度；个体差异小，药物在体内很少受到胃排空功能变化的影响，在体内的吸收具有良好得重现性；安全性高，在微丸表面包衣制成缓释制剂的工艺比在片剂表面包衣易行可靠，可避免片剂等包衣不均匀而引起药物冲漏等危险，个别微丸制备上的缺陷不至于对整个制剂的释药行为产生严重影响，相对于单元释药体系而言安全系数高。

研究发现，丸芯的圆整性和粒径大小、包衣液配方、包衣参数三方面对烟酸缓释微丸的衣膜的形成影响较大。在缓释包衣液处方方面，致孔剂与抗粘剂对微丸释放特性造成较大的影响。现有包衣制备方法常用的溶液有水分散体系和乙醇分散体系。水分散体形式具有固体含量高、黏度低、易于操作、包衣时间短、成膜均匀等优点，且无易燃易爆、有机溶剂残留等问题,有利于环境保护，对人体伤害小。涉及水分散体系包衣处方的现有文献中致孔剂多为水溶性好的物质如HPMC、PVP、PEG和乳糖等，抗粘剂多为滑石粉，两者用量的多少均会造成微丸释放度较大的波动。