[发明专利]2, 3-二取代的吲哚的制备方法

说明书

本申请是申请日为2006年2月10日、申请号为200680004665.3、发明名称为“2,3-二取代的吲哚的制备方法”的发明专利申请的分案申请。 

相关申请 

本申请要求于2005年2月11日提交的美国临时申请60/652,072的优先权，其内容这里引入作为参考。 

发明背景 

技术领域

本发明涉及一种用于制备用作药物并且尤其是用作治疗C型肝炎病毒(HCV)感染的药物的2,3-二取代的吲哚的方法。 

背景信息 

取代的吲哚可以用作药物。用作药物的取代的吲哚的实例包括消炎药吲哚美辛和tropesin，抗组胺药mebhydroline以及血管扩张药长春西汀。用作药物的吲哚化合物的其他实例为例如在US专利申请10/198,384(2002年7月7日提交)以及美国临时申请60/546,213(2004年2月20日提交)中公开的吲哚化合物。 

在二取代的吲哚合成中的关键方面之一是在吲哚2,3位置的取代基的偶联，已经使用许多一般的方法来进行偶联。一种例举的方法利用二吡啶基锌中间体以及钯催化剂，如在2004年3月8日提交的美国临时申请60/551,107中所示。该方法这里称为方法A。 

另外一种方法使用2-溴-或者氯-苯胺与内炔烃(internal alkynes)的Pd-催化的吲哚化并且记载在2004年3月16日提交的美国临时申请60/553,596中。该方法这里称为方法B。 

尽管方法A和B可以用于制备2,3-二取代的吲哚，二种方法都有一些限制。当产物包含如下所示的芳基溴部分的情形下，方法A能够潜在地导致源自期望的产物与亲核试剂即锌试剂的竞争性副反应的聚合产物的形成。 

类似地，当内炔烃的取代基包含乙烯基溴、乙烯基碘、芳基溴以及芳基碘，能够与2-卤素-苯胺竞争氧化插入钯催化剂中的时候，方法B效果非常差。 

通过钯-催化的硼酰化用于制备芳基硼酸酯1-3的合成路线由Miyaura和Murata开发，利用双(频哪醇合)二硼1-1与芳基卤反应[Ishiyama,T.；Murata,M.；Miyaura,N.J.Org.Chem.1995,60,7508]或者二烷氧基氢硼烷1-2与芳基卤或者三氟甲磺酸酯反应[Murata,M.；Oyama,T.；Watanabe,S.,Masuda,Y.J.Org.Chem.2000,65,164]。但是，最佳的反应条件取决于底物的结构，通常变化很大。 

因此，本领域需求设计用于制备2,3-二取代的吲哚的新方法。 

发明简述 

本发明提供了一种用于制备通式(I)的2,3-二取代的吲哚的方法： 

所述的方法包括下述步骤 

a)将溴吲哚化合物(i)： 

与二烷氧基C_1-5硼烷在配体、钯催化剂和碱存在下制备通式(ii)化合物； 

或者替代性地，将化合物(i)与三烷基镁锂(trialkyl magnesiate)试剂反应，然后用硼酸酯处理以制备上述通式(ii)化合物； 

b)将步骤a的产物与下述化合物反应： 

R²-Hal 

以提供期望的通式I产物： 

其中： 

R¹、R²和R³、X和Hal如本申请中定义。 

本发明还涉及制备通式III化合物的方法： 

其中R¹-R¹⁰如本申请中定义。 

本发明还提供了具有作为药物例如HCV抑制剂的活性的化合物以及用作合成HCV抑制剂的中间体，以及用于制备所述化合物中间体的化合物。 

发明详述 

定义以及术语 

这里没有具体地定义的术语应该具有本领域的普通技术人员根据公开以及上下文给出的含义。如用于说明书中，但是，除非有相反的说明，下述术语具有指出的含义并且应该遵守下述惯例。