[发明专利]一种可注射的镶嵌含BMP-2微粒的PLGA多孔复合微球制剂及其制备方法与应用

权利要求书

1.一种可注射的镶嵌含BMP-2微粒的PLGA多孔复合微球制剂，其特征在于，它是由多孔微球和镶嵌在多孔微球中的含药微粒组成；所述的多孔微球的平均粒径为100～800μm，平均孔径为5～50μm；所述的载药微粒的平均粒径为50nm～100μm；

所述的载药微粒，所含药物为骨形态发生蛋白-2，药物占含药微粒的重量百分比为0.01～10%；用于载药的材料选用壳聚糖、海藻酸钠、明胶、白蛋白等中的一种或两种以上，载药的材料的用量占载药微粒重量百分比为90～99.99%；

所述的多孔微球，用于制备多孔微球的材料为聚乳酸羟基乙酸，并且采用致孔剂形成孔洞，致孔剂和制备多孔微球的材料的重量比为1:10～1:1；

所述的载药微粒占多孔复合微球制剂总体组成的重量百分比为2～50%；

所述的多孔微球占多孔复合微球制剂总体组成的重量百分比为50～98%。

2.根据权利要求1所述的一种可注射的镶嵌含BMP-2微粒的PLGA多孔复合微球制剂，其特征在于，所述的多孔微球的平均粒径为100～500μm，平均孔径为20～30μm；所述的载药微粒的平均粒径为200nm～30μm。

3.根据权利要求1或2所述的一种可注射的镶嵌含BMP-2微粒的PLGA多孔复合微球制剂，其特征在于，用于制备多孔微球的材料为分子量为5000～300000的聚乳酸羟基乙酸。

4.根据权利要求1或2所述的一种可注射的镶嵌含BMP-2微粒的PLGA多孔复合微球制剂，其特征在于，用于制备多孔微球的材料为分子量为100000的聚乳酸羟基乙酸。

5.根据权利要求1或2所述的一种可注射的镶嵌含BMP-2微粒的PLGA多孔复合微球制剂，其特征在于，所述的致孔剂，为碳酸氢铵、碳酸氢钠、碳酸锌、碳酸镁、双氧水、白蛋白或环糊精。

6.根据权利要求1或2所述的一种可注射的镶嵌含BMP-2微粒的PLGA多孔复合微球制剂，其特征在于，用于制备多孔微球的材料采用RGD肽进行修饰，所述的RGD肽为含有精氨酸-甘氨酸-天冬氨酸片段的环肽或线型肽。

7.一种如权利要求1所述的可注射的镶嵌含BMP-2微粒的PLGA多孔复合微球制剂的制备方法，包括以下步骤：

A、制备含药微粒

将BMP-2加入亲水性含药材料中，利用常规方法制备含药微粒，离心收集含药微粒，充分清洗，冷冻干燥；

B、制备镶嵌含药微粒的多孔复合微球

将步骤A制备的含药微粒镶嵌入多孔微球，可采用以下（a）或（b）的方法：（a）将聚乳酸羟基乙酸溶于有机溶剂中，涡旋使其充分溶解，加入含有致孔剂的水溶液混合，均质后得到初乳，将步骤A制备的含药微粒加入初乳中，均质使含药微粒分散得到混悬液，将混悬液滴入搅拌条件下的外水相，搅拌数小时挥发有机溶剂，离心收集微球，充分清洗，冷冻干燥，得到镶嵌含药微粒的多孔复合微球制剂；（b）将聚乳酸羟基乙酸和步骤A制备的含药微粒加入有机溶剂中，涡旋使多孔微球材料溶解，加入含有致孔剂的水溶液混合，均质后得到初乳，将初乳滴入搅拌条件下的外水相，搅拌数小时挥发有机溶剂，离心收集微球，充分清洗，冷冻干燥，得到镶嵌含药微粒的多孔复合微球制剂。

8.根据权利要求7所述的一种可注射的镶嵌含BMP-2微粒的PLGA多孔复合微球制剂的制备方法，其特征在于，用于制备多孔微球的材料为分子量为100000的PLGA。

9.根据权利要求7或8所述的一种可注射的镶嵌含BMP-2微粒的PLGA多孔复合微球制剂的制备方法，其特征在于，所述的致孔剂，为浓度50～200mg/mL的碳酸氢铵，且致孔剂和制备多孔微球的材料的重量比为1:10～1:1。

10.根据权利要求7或8所述的一种可注射的镶嵌含BMP-2微粒的PLGA多孔复合微球制剂的制备方法，其特征在于，步骤B具体为：

称取200mg分子量为100000，LA:GA=75:25的PLGA，加入3.2mL二氯甲烷，溶解后，加入1mL100mg/mL的碳酸氢铵的水溶液，用均质机4000～10000转/分钟均质，其中加入20mg含药微粒，均质后滴入120mL0.05%W/V的聚乙烯醇水溶液，400～800转/分钟搅拌1～5小时，挥发出去二氯甲烷，3000～6000转/分钟离心收集微球，用去离子水清洗后，将多孔微球冷冻干燥。