[发明专利]一种丹皮酚与奥扎格雷偶联物及其药物组合物、医药用途

说明书

技术领域

本发明涉及药物化学领域，具体涉及一种丹皮酚-奥扎格雷偶联物，以及含有它们的药物组合物。

背景技术

心脑血管疾病是严重危害人类健康的常见病、多发病，随着社会人口的老龄化，发病率日益上升。

血栓栓塞是导致心脑血管疾病的重要因素之一，冠状动脉疾病及其相应的缺血并发症可引起多种临床综合征，如中风、心肌梗塞或外周动脉疾病，主要病因就是在动脉中形成的血栓堵塞血管，引起严重缺血。以冠状动脉血栓和脑血栓为核心的血栓栓塞性疾病在我国也有很高的发病率和死亡率，因此，防止血栓也就成了心血管疾病领域当今最为热门的研究课题之一。血小板聚集是正常凝血机制中的一个关键环节，血小板的粘附、聚集和释放反应导致血栓形成、抗血小板聚集药物是指可抑制血小板的粘附和聚集功能，阻止血栓形成的药物。因此在治疗血栓栓塞性疾病中发挥重要作用。血栓烷素（TXA2）是花生四烯酸代谢过程中生成的具有很强生理活性的产物。TXA2对血管张力具有调节作用，可使血管、支气管和平滑肌收缩，具有强烈的血小板聚集作用，能促使血小板聚集形成血栓。临床研究结果表明，血多心血管疾病的发生与TXA2的过多生成有关。

奥扎格雷为特异性的TXA2合成酶抑制剂，其作用部位是血小板与血管内皮细胞。药理研究表明，本品能强效抑制TXA2合成酶活性，从而抑制血小板聚集，达到抑制脑血栓形成和治疗脑梗塞的作用。临床上主要用于急性脑梗死、冠心病和心绞痛的治疗。但药物动力学研究表明，人体静脉滴注后，本品血药浓度-时间曲线符合双室模型，血浆半衰期很短（t1/2(β)＝0.764h），血药浓度尽可测到停药后3h，停药24h后，几乎全部药物经尿排出体外。由于奥扎格雷钠注射液给药后药物从血中消除非常迅速，因此本品临床上只能采用连续静脉滴注给药，造成患者用药顺应性差，另外本品水溶液不稳定，遇光易分解，使其临床应用进一步受到限制。

我国中药资源丰富，从传统的活血化瘀中药中筛选具有抑制血小板聚集作用的成分作为先导化合物，利用现代药物化学研究原理对先导化合物进行合理药物设计，从而筛选出疗效更好、副作用少、生物利用度高，半衰期较长的治疗血栓栓塞性疾病的药物具有重要的理论意义和临床用价值。

天然产物丹皮酚为中药中的有效成分，具有解热、镇痛、抗菌、消炎、解痉、降压等作用。近年来，随着对传统中药新用途的开发，发现丹皮酚对心血管系统的药理作用不仅表现在对心脏肌力、频率以及血压的调解上，而且还表现在通过抑制血小板聚集和抗脂质过氧化物对血管内膜的损伤而达到的扛血栓形成和抗动脉粥样硬化。丹皮酚的抗血小板聚集作用是通过抑制环氧化酶反应，是血栓素A2的合成减少来实现的。丹皮酚表现在降低全血表观粘度，使红细胞压积降低，同时降低红细胞聚集性和血小板粘附性，使红细胞的变型能力显著增强。

为寻找更好的抗血小板聚集作用的药物，本发明以丹皮酚与奥扎格雷进行拼合，设计合成了本发明的丹皮酚-奥扎格雷偶联物。本发明的丹皮酚-奥扎格雷偶联物具有很好的稳定性、半衰期较长，生物利用度高、疗效更好等特点。

发明内容

针对现有技术，本发明提供一种可用于治疗由血小板聚集引起的心脑血管疾病丹皮酚与奥扎格雷偶联物。本发明的另一目的在于提供一种丹皮酚与奥扎格雷偶联物的药物组合物、医药用途。

为实现上述目的，本发明提供了一种丹皮酚与奥扎格雷偶联物，其结构式如下：

本发明还提供上述丹皮酚与奥扎格雷偶联物在用于制备预防或治疗血小板聚集引起的心脑血管疾病的药物的用途。

优选地，心脑血管疾病为血栓性心、脑的缺血或梗死。

本发明还提供一种药物组合物，其含有上述化合物（即上述丹皮酚与奥扎格雷偶联物）或其药学上可接受的载体。

本发明的化合物可以添加药学上可接受的载体制成常见的药用制剂，如片剂、胶囊、粉剂、糖浆、液剂、悬浮剂、针剂，可以加入香料、甜味剂、液体或固体填料或稀释剂等药学上可接受的药用辅料。本发明所述的化合物在临床上的给药方式可以采用口服、注射等方式。药理试验证明，本发明的化合物具有预防或治疗血小板聚集引起的心脑血管疾病的作用，特别是能治疗血栓性心、脑的缺血或梗死等疾病。

具体实施方式

为了使本发明的目的、技术方案及优点更加清楚明白，以下结合实施例，对本发明进行进一步详细说明。应当理解，此处所描述的具体实施例仅用以解释本发明，并不用于限定本发明。

本发明的化合物——丹皮酚与奥扎格雷偶联物，其结构式如下：