[发明专利]克拉霉素注射液及其制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及克拉霉素注射液及其制备方法。

背景技术

克拉霉素(clarithromycin)是十四元环半合成红霉素衍生物，化学名为6-O-甲基红霉素，其抗菌谱与红霉素相似，包括大多数革兰氏阳性菌和许多革兰氏阴性菌。与红霉素相比，克拉霉素对酸更加稳定，抗菌活性增强，口服的生物利用度提高，血药浓度增加，而且胃肠道的相容性也较好，是临床常用的抗菌药物。

克拉霉素的传统剂型为普通片剂、缓释片、胶囊剂、颗粒剂、干混悬剂和静脉注射剂。采用注射途径给药更能发挥克拉霉素的药效，但由于其水溶性差，克拉霉素在水中的溶解度为1:1000，限制了将其做成注射剂型。目前国内外除了固体制剂外，也开发了包括注射液在内的多种剂型，但注射液大都稳定性差。

CN1452977A公开了一种克拉霉素注射剂，其中将克拉霉素制备成水溶性盐，在制备成注射剂。

CN1316247A公开了一种克拉霉素注射液，含有活性成分克拉霉素和助溶剂、螯合剂、血浆扩充剂、稳定剂及抗氧剂、溶液渗透压调节剂、ｐＨ调节剂。

发明内容

本发明提供一种稳定的克拉霉素注射液及其制备方法，所述克拉霉素注射液辅料较少，稳定性好，临床使用安全性较高。 

本发明提供的技术方案是：克拉霉素注射液，由下述原料制成：26g克拉霉素、25g抗坏血酸、15g乳酸、65g聚乙二醇4000、2000ml注射用水；调pH至4.3～4.5。

其中抗坏血酸和乳酸在起到助溶剂的同时也起到了抗氧化剂的作用。 

本发明还提供了上述克拉霉素注射液的制备方法： 

1、取处方量的抗坏血酸和乳酸，加50%量的注射用水，加热至50～55℃，搅拌使其溶解，取处方量的克拉霉素加入溶液中，搅拌溶解后继续搅拌15分钟。

2、取处方量的聚乙二醇4000，加40%量的注射用水，搅拌15分钟，用盐酸（优选1mol/L的盐酸）调PH至3.0～3.5。 

3、将1、2溶液合并，用PH调节剂（优选1mol/L的氢氧化钠溶液）调PH至4.3～4.5，加注射用水至全量，加0.15%的针用活性炭，搅拌25分钟，过滤脱碳，中间体检查，合格后用0.22μm滤膜过滤除菌。 

4、按规格分别灌入2ml的安瓿瓶中，充氮气，熔封，121℃湿热灭菌15分钟，检验合格后，包装。

发明人吃惊地发现，使用特定量的抗坏血酸和乳酸的组合作为助溶剂，并且特定量的使用聚乙二醇4000而不是其他分子量的聚乙二醇作为注射液支持剂，制备得到的克拉霉素注射液稳定性高，有关物质含量少。并且，本发明的克拉霉素注射液辅料较少，稳定性好，临床使用安全性较高。 

具体实施方式

以下试验进一步说明本发明： 

助溶剂的考察

克拉霉素的溶解需要酸性助溶剂，我们对几种助溶剂进行考察。各取1g克拉霉素加入事先分别用各种助溶剂调PH值为4.3～4.5左右的200ml水中。在60℃放置10天，考察克拉霉素含量的变化，结果见表1：

表1

                                                 

试验结果表面，60℃放置10天后，各种助溶剂溶解的克拉霉素含量都有明显下降，但用抗坏血酸和乳酸组合物做助溶剂的样品含量下降明显较小。

进一步的研究我们意外发现特定量的抗坏血酸和乳酸和聚乙二醇4000的联合使用对提高克拉霉素的质量稳定性起到了意想不到的显著效果。 

实施例1： 

克拉霉素： 26g

抗坏血酸和乳酸： 25g 抗坏血酸+15g乳酸

聚乙二醇4000：  65g

PH调节剂：适量

注射用水：    2000ml

工艺：

1、取处方量的抗坏血酸和乳酸，加50%注射用水，加热至50～55℃，搅拌使其溶解，取处方量的克拉霉素加入溶液中，搅拌溶解后继续搅拌15分钟。

2、取处方量的聚乙二醇4000，加40%注射用水，搅拌15分钟，用盐酸调pH至3.0～3.5。