[发明专利]一种温度敏感凝胶组合物及制备方法

说明书

技术领域

本发明属于医疗技术领域，涉及一种静脉注射的温度敏感凝胶，具有无损伤、简单和快速的优点。

背景技术

几乎所有的外科手术都无法避免术中出血，随着科技的发展及一些新型止血材料和设备的出现，外科手术中止血技术也产生了革命性的发展。止血是外科基本操作技术的核心之一，人体任何部位的外科操作几乎无一例外地涉及到出血与止血，止血技术已由过去单纯的器械止血措施发展为现代外科条件下的纷繁复杂的技术体系，主要包括介入性止血措施、理化止血措施和外用止血药物纤维蛋白粘胶几种。

介入性止血治疗是指在内窥镜、超声、CT或X线监视下将治疗用的导管、注射针、气囊或其他相关器械导入脏器内，并给以局部喷洒或注射止血药物、生物胶、化学胶等进行塞塞治疗，或导入高频电流、激光、微波等理化因素，达到治疗出血灶的目的。

理化止血理化止血方法由来已久，随着现代科学技术的进步，更多更优越的止血技术应运而生，如高频电凝止血、激光止血、微波止血和热止血等法。

外用止血药物纤维蛋白粘胶技术体系包括一些微丝纤维胶原止血剂、氧化纤维素和氧化再生纤维素的应用。

对于手术止血的过程来讲，一种无损伤、简单和快速的止血方法是最大的优点。具有温敏特性的泊洛沙姆P407具有这些潜质。Raymond等首次利用泊洛沙姆P407的温敏性将其应用于冠状动脉搭桥术中暂时性的动脉塞塞。赛诺菲公司最新出的一种产品是一种很好的解决方法，它是将泊洛沙姆407温敏凝胶止血技术应用到商业化产品，利用了泊洛沙姆407，在常温和低温状态是液体，注入到人体血管后温度升上升至37℃左右，就会形成一个凝胶塞，从而阻止血液流动。这种方法具有无痛、快速、随时控制和无毒等优点，市场应用很广。

临床验证是在不损伤血管的前提下，使流向手术区域的血液量降至最低的效果。而一些常用的止血工具(如止血钳或橡皮圈)则不能保证手术区域无血而且可能会破坏血管。对温度高度敏感，在室温时是液态，而在高温时变为凝胶固态。当注射入血管后，即形成以血管形状为模具的凝胶栓塞，可以止血长达15分钟。当血管缝合后，血管栓塞会在15分钟内自动溶解。如果需使栓塞快速溶解，只需在血管上冷敷或者注射冷的生理盐水，栓塞很快就会消失，手术部位的血流立即恢复正常。

中国的专利00107386.9提供了一种血管栓塞剂及其制备工艺方法。它是采用泊洛沙姆407和一定量的药物、生理盐水。制备的栓塞剂。具有稳定性较好、能高温消毒、塞塞效果较佳、能携带抗癌药物及其他药物，可广泛地应用于肿瘤的塞塞化疗；消化道炎症、溃疡等出血。

发明内容

本发明提供了一种凝血时间更为耐久的温度敏感凝胶的组合物及制备方法，具体而言，是采用聚乙二醇、泊洛沙姆407和一种酸性氨基酸组成，这种凝胶采用聚乙二醇调节了温敏凝胶的相变温度，当该液体凝胶进入血管后，迅速地形成一个栓塞，阻止血液的流动；加入了酸性氨基酸改变了泊洛沙姆407的电荷，使形成的凝胶塞在体内的滞留时间更长，达到了30min以上，手术结束后，只需要采用适当的方式冷却血管栓塞区，血流就会很快恢复正常。

本发明的温敏凝胶是采用聚乙二醇、泊洛沙姆407、水和酸性氨基酸组成，具体是这种凝胶采用聚乙二醇调节了温敏凝胶的相变温度，通过氨基酸改变了凝胶的电荷，使之更易于形成凝胶塞并在体内的滞留时间更长，从而延长了血管的血流阻滞的时间，为手术的顺利进行提供更好的时间保障，手术接受后，用冰或冷的物件覆在血管区，血流马上就会恢复。

这种对热敏感的且具有生物相容性无毒的液体凝胶，当它被注入到血管中时，能形成一个凝胶塞，可以暂时阻止血液流动。这种凝胶塞通过冷却或者或在自发状态下几十分钟后能迅速溶解。一旦溶解后，因为泊洛沙姆的浓度太低，凝胶塞就不能恢复。

泊洛沙姆是一种无毒、无刺激性的辅料已经被广泛应用，由于分子量的不同商品化的辅料有泊洛沙姆124、泊洛沙姆188、泊洛沙姆237、泊洛沙姆388和泊洛沙姆407。泊洛沙姆407(Poloxamer407,P407)为聚氧乙烯和聚氧丙烯的嵌段共聚物，由约70％乙烯氧化物和30％丙烯氧化物组成，分子量为9840～14600，泊洛沙姆407具有特殊的反向热胶凝性质，即低温时为液体，体温下成为凝胶，其毒性低，刺激性小，生物相容性好等优点而备受关注。

在本发明中，泊洛沙姆作为温敏凝胶的材料，其用量是在10～35％，进一步优化的用量是在15～35％之间。