[发明专利]一种托法替尼化合物

说明书

技术领域

本发明属于医药技术领域，具体涉及3-{(3R,4R)-4-甲基-3-[甲基-（7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基）-氨基]-哌啶-1-基}-3-氧代-丙腈一柠檬酸盐一水化合物晶体及其制备方法。

3-{(3R,4R)-4-甲基-3-[甲基-（7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基）-氨基]-哌啶-1-基}-3-氧代-丙腈具有化学式C₁₆H₂₀N₆O并具有以下结构式，

本发明还涉及使用这种水合物的组合物制造治疗类风湿性关节炎的应用。作为口服治疗类风湿性关节炎药物，同时也可治疗自免疫疾病和器官移植排斥。类风湿性关节炎是一种慢性炎性自身免疫系统疾病，目前美国共有160 万人患此病，而全世界患病人数高达2370 万人。世界平均水平发病率0.5％～1％；我国类风湿关节炎的患病率略低于世界平均水平，约为0.32％～0.36％；

测定3-{(3R,4R)-4-甲基-3-[甲基-（7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基）-氨基]-哌啶-1-基}-3-氧代-丙腈一柠檬酸盐一水化合物晶体具有适合支持口服制剂开发的固态性能。

背景技术

类风湿性关节炎(RA) 是一种慢性、炎性、系统性的自身免疫性疾病, 以关节和关节组织非化脓性炎症为主要特征, 主要表现为关节滑膜炎, 终致关节的软骨、韧带、肌腱等各种组织以及多脏器损害。其基本病理改变是滑膜炎, 急性期滑膜肿胀、渗出, 粒细胞浸润; 慢性期滑膜增生肥厚, 形成血管豁, 后者是造成关节破坏、关节畸形、障碍、使疾病进入不可逆阶段的病理基础。患者同时伴有发热、贫血、巩膜炎、心包炎、血管炎及淋巴肿大等关节外表现, 血清中可以查到多种自身抗体, 故称类风湿性关节炎。RA多侵犯肢体小关节,如手、足及腕关节等, 常为对称性, 可有暂时性缓解。未经系统治疗的类风湿性关节炎可反复迁延多年, 最终导致关节畸形、功能丧失。

Janus激酶（JAK）抑制剂。激酶是细胞内酶的产生，传输信号细胞因子或生长因子受体对细胞膜的相互作用，影响细胞的过程造血与免疫细胞的功能。在信号通路上，Janus激酶磷酸化和激活的信号转导和转录激活因子（统计），调节细胞内的活动包括基因的表达。其调制信号通路在JAKs点，防止的磷酸化激活状态。JAK酶将细胞因子通过配对的Janus激酶信号（如，JAK1和JAK2JAK3，JAK1和TYK2等），能够抑制抑制体外JAK1和JAK2活动。

类风湿性关节炎是一种慢性进行性的自身免疫性疾病，以关节滑膜炎及对称性、破坏性的关节病变为主要特征。与其他主要作用于细胞外靶点的类风湿性关节炎治疗药物不同，该药物则是以细胞内信号转导通路为靶点，作用于细胞因子网络的核心部分。该药对JAK3 的抑制强度是对JAK1 和JAK2 的5 至100 倍，是用于类风湿性关节炎治疗的首创性药物。该药已于2012年11月6日由美国FDA批准上市，用于治疗成年患者中至重度活动性类风湿关节炎，且对氨甲喋呤和其他治疗药物无效的患者。本药可与氨甲喋呤或其他非生物抗风湿药品联合应用。

该化合物有多种晶型，如WO2003/048162等，公开了其它的不同晶型。

在研究过程中，重复上述专利文献的方法，得到的该化合物杂质个数较多，杂质总量较高，光学纯度低。本发明得到的该化合物，含有一个结晶水，具有的优点：化学纯度高，最大杂质小于1‰，光学纯度高；稳定性好，尤其是对湿的稳定性好。

发明内容

本发明的一个目的，公开了一种3-{(3R,4R)-4-甲基-3-[甲基-（7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基）-氨基]-哌啶-1-基}-3-氧代-丙腈一柠檬酸盐一水化合物。

本发明的另一个目的，公开了3-{(3R,4R)-4-甲基-3-[甲基-（7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基）-氨基]-哌啶-1-基}-3-氧代-丙腈一柠檬酸盐一水化合物的制备方法。

本发明的又一个目的，公开了包含3-{(3R,4R)-4-甲基-3-[甲基-（7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基）-氨基]-哌啶-1-基}-3-氧代-丙腈一柠檬酸盐一水化合物的药物组合物。

本发明还公开了3-{(3R,4R)-4-甲基-3-[甲基-（7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基）-氨基]-哌啶-1-基}-3-氧代-丙腈一柠檬酸盐一水化合物在制造口服治疗类风湿性关节炎及免疫相关的其他疾病药物中的应用。