[发明专利]坎格列净化合物

说明书

技术领域

本发明属于医药技术领域，具体涉及坎格列净无水晶型及其制备方法，本发明还涉及使用这种化合物的组合物在2型糖尿病等疾病治疗中的应用。

背景技术

专利WO2005/012326公开为钠依赖性葡萄糖转运体（SGLT)抑制剂的化合物群，及这些化合物对于处理糖尿病、肥胖、糖尿病并发症等的治疗用途。描述于专利WO2005/012326的式(I)的1-(β-D-吡喃葡糖基）-4-甲基-3-[5-(4-氟苯基）-2-噻吩基甲基]苯：

一般而言，为了商业用途，重要的是产物应具备良好的操作性质。另外，亦需要制造纯质与结晶型的该产物，使配方可符合严格的医药上的要求与规格。

且理想的是该产物应为可易于过滤与容易干燥的型式。另外，经济上理想的是无须特殊保存条件即可在一段延长的时间内为稳定的产物。

但要从有机溶剂获得式（I）化合物的结晶型存在困难。

现已发现可以商业规模可重现的方法产生结晶型式（I）的无水化合物。

发明内容

本发明的发明人已发现可从含水的溶剂中结晶出式（I）化合物，且该式（I）化合物的无水合物的结晶型具备良好的操作性质与特性。

据此，本发明涉及：

1.一种结晶型1-(β-D-吡喃葡糖基）-4-甲基-3-[5-(4-氟苯基）-2-噻吩基甲基]苯无水化合物。

2.一种结晶型1-(β-D-吡喃葡糖基）-4-甲基-3-[5-(4-氟苯基）-2-噻吩基甲基]苯无水化合物，特征在于粉末X-射线衍射图谱（powder x-ray diffraction pattern)，该图谱包括使用CuKa放射测量的下述2θ值：4.680±0.2、9.320±0.2、17.240±0.2、19.650±0.2、22.390±0.2、25.880±0.2、27.930±0.2。

3.一种用以制备结晶型1-(β-D-吡喃葡糖基）-4-甲基-3-[5-(4-氟苯基）-2-噻吩基甲基]苯无水合物的方法，其包括形成1-(β-D-吡喃葡糖基）-4-甲基-3-[5-(4-氟苯基）-2-噻吩基甲基]苯的溶液，并利用沉淀或再结晶从该溶液结晶该无水化合物。

4.一种医药组合物，包括有效量的结晶型1-(β-D-吡喃葡糖基）-4-甲基-3-[5-(4-氟苯基）-2-噻吩基甲基]苯无水化合物及医药上可接受的载体。

如所述，本发明包含某些固态结晶型。存在用于表征该型式的多种方法，且本发明不应被所选择的方法、或用来特征化本发明化合物的设备而限制。例如，以X-射线衍射图谱而言，在实验图谱中，该衍射波峰强度可有所变化，如已知于本技术领域，主要起因于所制备样品的优选定向（该结晶的非任意定向）。因此，熟悉本领域技术的人员可了解，本发明的范畴必须考量到特征的变化度。

卡尔费休法（Karl Fischer法）是一种测定物质中水分的各类化学方法中，对水最为专一、最为准确的方法，已被列为许多物质中水分测定的标准方法，尤其是有机化合物，结果可靠。经6个批次测定，所述的发明化合物含有的水分小于1‰，可以认定发明化合物不含有结晶水。

该埃坎格列净无水化合物晶体，采用D/Max-2500.9161型X-射线衍射仪测定，测定条件：Cu Ka靶，管电压40KV，管电流100mA。X射线粉末衍射特征吸收峰（2θ）和D 值如下，

本发明中2θ值的测定使用光源，精度为±0.2°，因此代表上述所取的值允许有一定合理的误差范围，其误差范围为±0.2°。

红外光谱图测定时仪器的校正用聚苯乙烯薄膜，符合中国药典之规定。

该晶型红外光谱图(KBr压片法测定），在1627±5 cm^-1；1600±5 cm^-1；1549±5 cm^-1；1507±5cm^-1 处有特征峰。

该晶型的熔点为198℃-198.5℃，按中国药典的方法测定，这是本领域技术人员所共知的。

本发明的另外一个目的，公开了坎格列净无水化合物晶体的制备方法，

具体包括下列步骤：

坎格列净加入6-7倍（重量—体积比）水中，向上述水溶液中加入坎格列净0.5%-1%的二甲基甲酰胺（DMF），搅拌30分钟，过滤，滤液冷却至10℃-15℃，备用。