[发明专利]含有嘧啶并环的SYK抑制剂

说明书

技术领域

本发明属于医药技术领域，具体涉及含有嘧啶并环的SYK抑制剂，其药学上可接受的盐、其立体异构体或其溶剂化合物，这些化合物的制备方法和含有这些化合物的药物制剂，以及这些化合物、其药学上可接受的盐、其立体异构体或其溶剂化合物在制备治疗和/或预防由syk介导的信号通路有关的疾病的药物中的应用。 

背景技术

蛋白酪氨酸激酶(protein tyrosine kinases，PTKs)是一组能催化底物蛋白酪氨酸残基磷酸化的蛋白酶，参与许多信号转导途径，并在控制细胞分化、增殖和扩散中起重要作用。根据PTKs家族成员的细胞拓扑结构的不同，可将其分为受体型和非受体型。配体与PTKs受体的胞膜外区结合，激活其胞内酪氨酸激酶区域，触发特定的信号转导途径。胞内非受体型的PTKs作为信号转导成员，在配体结构缺乏内源性PTKs结构的跨膜受体等许多方面发挥着重要作用。 

Syk是一种可溶性的非受体型酪氨酸激酶。由Taniguchi在1991年从猪脾cDNA克隆出来。人类Syk编码基因为Syk基因，位于人类染色体9q²²，蛋白质分子量为72KD，由629个氨基酸组成，在B细胞的成熟和活化过程中起关键性作用。 

Syk是B细胞抗原受体(BCR)信号转导途径的重要影响因子之一。BCR激活后，依赖Syk的信号转导途径调整B细胞克隆的表达、分化或凋亡。Syk是B细胞激活信号转导过程中最重要的激酶，该酶含有2个Src同源功能区SH2(N)和SH2(C)，因而成为免疫酪氨酸受体激活基序(immunoreceptor tyrosine-based activation motif，ITAM)磷酸化招募的首选对象。被招募的Syk立即成为Src作用的第2个靶目标，进而启动B细胞活化信号转导的3条主要途径(磷脂酰肌醇途径、MAP激酶相关途径和磷酸肌醇3-激酶途径)。磷脂酶C(PLC)-γ2，磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)是Syk酪氨酸磷酸化的关键底物。在B细胞内，Syk磷酸化PLC-γ2引起ERK和JNK激酶的级联激活，而PI3-K被Syk磷酸化后介导Akt活化。Syk优先磷酸化微管蛋白的a亚单位，该亚单位被认为可以调节细胞骨架微管蛋白使之作为组装信号转导复合体的支架。最终激活各自的转录因子转位进入细胞核，与基因启动子区域中各种顺式作用元件或DNA小盒结合，使相应的基因发生转录激活和产物表达。 

ITAM介导的信号事件是使免疫细胞中传统免疫受体例如T细胞受体、B细胞受体、Fc受体和血小板中GPVI等被引发的激活信号传递至下游细胞内分子例如syk的关键因素。 

Syk抑制剂可抑制syk的酪氨酸激酶活性，控制肥大细胞、嗜碱性粒细胞和其他免疫细胞中信号激活，从而抑制炎性反应相关的细胞介质释放，因此对炎症疾病有广泛的治疗前景，例如类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮、多发性硬化、溶血性贫血、免疫性血小板减少性紫癜、肝素引起的血小板减少症和动脉粥样硬化。 

类风湿关节炎是一种常见的关节病，发病率和致残率很高。由于目前还没有根治类风湿的办法，因此被称为“不死的癌症”。现有治疗药物主要有非甾体抗炎药，类固醇类，但这些药物的副作用大，不能满足临床的长期使用需求。此外，目前在类风湿药物上的最新进展是应用一些生物制剂，如TNF-α抑制剂，IL-1β拮抗剂，虽然病人的耐受性好，但其价格高，难以广泛推广。综上，临床上仍需副作用小、价格便宜的新作用机制的类风湿性关节炎治疗药物。因此，急需研究治疗效果好的新的Syk抑制剂。 

发明内容

本发明的技术方案如下： 

通式（Ⅰ）所示的化合物、其药学上可接受的盐、其立体异构体或其溶剂化合物: 

其中，X选自6-10元芳基、5-6元杂芳单环基或9-10元杂芳双环基； 

R¹选自氢原子或5-6元杂芳单环基，