[发明专利]氟比洛芬对乙酰氨基酚酯固体分散体及其制备方法

说明书

技术领域

本发明属于医药制造领域，具体涉及氟比洛芬对乙酰氨基酚酯固体分散体及其制备方法。

背景技术

非甾体类抗炎镇痛药(NSAIDs)是全球发展最快的药物，广泛的用于治疗关节炎，特别是骨关节炎、类风湿性关节炎等引起的各种炎症疼痛。不同种类的NSAID有相同的作用机制[Curr.Opin.Rheum.1996，8:169–175]，都是通过抑制环氧化酶的活性，从而抑制花生四烯酸最终生成炎症反应因子前列环素（PGI1），前列腺素（PGE1，PGE2）和血栓素A2（TXA2）。此类药物较易引发胃肠道溃疡，出血，甚至穿孔等副作用[Br J Pharmacol.1999Nov，128(6):1121-32.]。

氟比洛芬是芳基丙酸类非甾体抗炎镇痛药物，是非选择性COX抑制剂，对COX-1和COX-2均产生抑制作用。对于骨关节炎，风湿性关节炎均具有较好疗效，同时，由于其较好的镇痛作用，临床上作为一线的手术镇痛药应用。对乙酰氨基酚与一般的非甾体抗炎药不同，目前一般认为它通过抑制COX-3起到解热镇痛的作用[Proc Natl Acad Sci U S A.2002Oct15;99(21):13371-3.]。但是，长期或过量服用对乙酰氨基酚，在体内代谢为毒性较大的自由基代谢产物N-乙酰-对位苯醌亚胺（NAPQI），造成肝损伤，甚至急性肝衰竭，严重限制其临床应用。

氟比洛芬对乙酰氨基酚酯是基于药物协同作用机制及前药设计理念设计开发的具有自主知识产权的创新药物，具有明确的药效靶点及ADME靶点，从而产生协同抗炎镇痛及解热的药理效应。该前药在胃肠道内降解有限，但入血后可被肝脏酯酶快速水解释放出两个作用靶点不同的活性药物分子（氟比洛芬和对乙酰氨基酚），并能发挥协同抗炎镇痛作用。该前药大大降低了两活性分子药物的用药剂量和胃肠道毒副作用，安全性得以显著提高。该全新化合物的结构式见图1。

然而，氟比洛芬对乙酰氨基酚酯的水溶性很差，口服经胃肠道溶出缓慢，直接给药的口服吸收较差。固体分散技术是今年来研究的热点，成功的用于提高难溶性药物的溶解性，通过将亲水性载体材料与难溶性药物以分子态混合制备固体分散体，可显著改善药物的体外溶出情况，进而提高口服药物的生物利用度[Drug Discovery Today.2007.(12):1068-1075;Eur.J.Pharm.Biopharm.50，47–60]。本课题从市场应用实际出发，采用可操作性强的固体分散技术，解决氟比洛芬对乙酰氨基酚酯由于溶解性差引起的体内生物利用度低的问题。

发明内容

本发明的目的是提供了一种氟比洛芬对乙酰氨基酚酯固体分散体及其制备方法。

本发明提供了氟比洛芬对乙酰氨基酚酯固体分散体，该固体分散体由氟比洛芬对乙酰氨基酚酯和载体材料组成；氟比洛芬对乙酰氨基酚酯和载体材料的重量之比为1:1～1:20，该疏水性药物氟比洛芬对乙酰氨基酚酯可高效溶出；所述载体材料为聚乙二醇、聚维酮、泊洛沙姆188、羟丙甲基纤维素、丙烯酸树脂类中的一种或几种混合物。

本发明中所涉及的非甾体抗炎药抗炎镇痛协同前药氟比洛芬对乙酰氨基酚酯的制备工艺简单，重现性好，可通过以下几步完成。首先将氟比洛芬在无水条件下用二氯亚砜酰氯化，得到氟比洛芬酰氯；其次将氟比洛芬酰氯与对乙酰氨基酚按摩尔比1:1混合后进行酯化反应。最后，通过无水乙醇对合成的产物进行重结晶纯化。详见合成路线图（图2）。同时，采用红外光谱、核磁共振技术及高分辨质谱进一步对该化合物进行结构验证，详见红外图谱、核磁图谱及高分辨质谱图（图3-图8）。

本发明中所述的全新化合物氟比洛芬对乙酰氨基酚酯的理化性质测定结果见表1：

表1

本法明还提供了所述的氟比洛芬对乙酰氨基酚酯固体分散体的制备方法，该固体分散体可采用热熔挤出法、溶剂熔融法、溶剂法中任意一种方法制备。

本发明提供的氟比洛芬对乙酰氨基酚酯固体分散体的制备方法，所述的热熔挤出法工艺为：将氟比洛芬对乙酰氨基酚酯与载体材料按重量比1:1～1：20混合均匀，置于热熔挤出机中，设定挤出温度为120～180℃，挤出物固化后，粉碎，过筛，即得固体分散体。