[发明专利]一种热增强型有机-无机复合脂质纳米液态氟碳类超声造影剂及其制备方法

说明书

技术领域

本发明属于生物医学材料领域，具体地说，涉及一种负载液态氟碳的有机-无机复合脂质纳米超声造影剂及其制备方法。 

背景技术

超声造影剂是一类能够显著增强血液超声散射信号的诊断试剂，在医学影像诊断方面具有良好的应用前景。肿瘤是超声诊断的主要适应症，肿瘤良恶性的鉴别也一直是困扰超声医学的一个重要难题。目前，国内临床上常用的超声造影剂是声诺维(SonoVue)，粒径是2～8μm。尽管以声诺维为代表的微米级超声造影剂在临床上获得了成功的应用，但由于它们粒径大，不易穿过血管内皮细胞到达靶细胞，因此仅局限于血池显影，不易实现对其血管外疾病的诊断与治疗；另一方面，声诺维由于包膜材料为脂质，脂质性质不够稳定，在体内持续时间不长，造影持续时间短，所以要利用微泡造影剂实现肿瘤的分子成像还存在一定的困难。因此，寻找小型化、穿透力强的声学造影剂便成为超声影像领域重要的研究方向，也成为临床诊断和疾病治疗的迫切需要。 

要实现肿瘤细胞的分子成像，首先，造影剂的直径要足够小，以便能穿过肿瘤新生血管内皮细胞间隙（多为380～780nm）；其次，造影剂的性质要足够稳定，在体内有较长的持续时间以利于更多的造影 剂到达靶细胞；最后，注射到体内后的造影剂能取得良好的显影效果。 

近年来出现的一种液态氟碳纳米微球为解决这一难题应运而生。与气态氟碳类造影剂相比，纳米液态氟碳类造影剂在体内显像方面存在更多优势，具有以下优点：粒径在几十纳米至几百纳米之间，这样大小的微粒可穿过血管内皮细胞到达血管外靶标，大大增强了其穿透力；稳定性更强，在血管内存留时间长，在体内的循环半衰期可达数小时，延长了诊断时间；它的聚集显影特点可大大提高分辩准确性，有利于提高诊断的准确性；有望成为一种多功能造影剂，有关研究报道了液态氟碳造影剂可用作靶向显影与治疗以及在计算机断层扫描（CT）、核磁共振（MRI）中的使用情况,所以液态氟碳纳米粒还具备成为一种理想的多模态、多功能分子成像造影剂的潜能。但纳米液态氟碳类造影剂有其致命的缺点，其增强超声作用的原理为聚集显影，仅仅依靠聚集显像的纳米超声造影剂在成像效果上与微泡有着显著的差距。与微泡增强超声的谐波显影方式相比，其显影信号对比度较差，导致其不能很好地增强超声显影。近年来，新型的、以液态氟碳相转变为特点的纳米超声造影剂则有望解决这一问题。 

在某些确定的环境条件或外界作用下，纳米粒子内包裹的液态氟碳将气化膨胀至微米级，形成微泡，从而明显提高自身的造影能力。因此，选用沸点更低的液态氟碳作为内核制备纳米级造影剂，通过静脉注射后，既能穿透血管内皮组织，又能通过液-气相变产生微泡，达到类似普通微泡增强超声显影的效果，这样无疑解决了超声分子影像学中的关键问题。 

目前，国内外研究人员研究的纳米液态氟碳相变超声造影剂包膜材料主要有两类：脂质和高分子聚合物纳米液态氟碳乳剂。但这两种材料仍然存在很多不足，如脂质液态氟碳乳剂稳定性较差、包裹的氟碳液体很容易泄漏，回声增强效果有限和持续显影时间较短等。高分子聚合物液态氟碳乳剂外壳材料通常较硬，且需较高的声学输出，才能产生增强的对比，成像时容易造成肺出血、毛细血管破裂等。 

发明内容

本发明的目的是针对现有超声显像试剂存在的不足，提供一种热增强型负载液态氟碳的有机-无机复合脂质纳米超声造影剂及其制备方法。 

为了实现上述目的，本发明采用如下技术方案： 

一种热增强型负载液态氟碳的有机-无机复合脂质纳米超声显像胶束的制备方法，包括如下步骤： 

（1）将1重量份的有机-无机复合脂质充分溶解于1～2体积份的有机溶剂中； 

（2）将20体积份的超纯水和8～80重量份的氟碳液体加入血清瓶中，在水浴超声条件下逐滴加入上述有机-无机复合脂质有机溶液，得到预乳液； 

（3）采用超声细胞粉碎仪超声粉碎，形成乳白色乳液，即得到包裹液态氟碳的纳米有机-无机复合脂质造影剂，所述重量份是指毫克，所述体积份是指毫升。 

在上述制备方法中，步骤（1）所述的有机-无机复合脂质的结构为以下两种： 

有机-无机复合脂质1： 

或有机-无机复合脂质2：