[发明专利]具有环丙烷结构S-脯氨酸的制备方法

权利要求书

1.一种具有环丙烷结构的S-脯氨酸的合成方法，其特征在于，步骤包括：

第一步，S-焦谷氨酸进行酯化反应；

第二步，将第一步获得的反应产物进行氨基保护反应；

第三步，将第二步获得的反应产物进行还原反应；

第四步，将第三步获得的反应产物进行羟基消除反应；

第五步，将第四步获得的反应产物进行Simmons-Smith环丙烷反应，获得对映异构体；

第六步，将第五步获得的对映异构体分别进行酯水解反应；

第七步，将第六步获得的反应产物分别进行脱除氨基保护的反应，获得具有环丙烷结构S-脯氨酸。

2.如权利要求1所述的具有环丙烷结构的S-脯氨酸的合成方法，其特征在于：所述第一步具体为将S-焦谷氨酸与二氯亚砜按照摩尔比为1∶1.1～2的比例混合，保持反应温度-10℃～-5℃的条件下反应2h～3h，获得S-焦谷氨酸乙酯。

3.如权利要求1或2所述的具有环丙烷结构的S-脯氨酸的合成方法，其特征在于：所述第二步具体为将第一步获得的S-焦谷氨酸乙酯与N保护化试剂二碳酸二叔丁酯以摩尔比1∶1.5～2的比例混合，维持在反应温度为10℃～15℃，反应3～4h，获得Boc-S-焦谷氨酸乙酯。

4.如权利要求1至3所述的具有环丙烷结构的S-脯氨酸的合成方法，其特征在于：所述第三步具体为将第二步获得的Boc-S-焦谷氨酸乙酯采用二异丁基氢化铝(DIBAL-H)进行还原反应，所述Boc-S-焦谷氨酸乙酯与所述二异丁基氢化铝的反应摩尔比为1∶1.1～1.5，维持在反应温度为-65～-60℃时，反应1～2h，获得(S)-1-N-叔丁氧羰基-2-羟基-2-吡咯甲酸乙酯。

5.如权利要求1至4所述的具有环丙烷结构S-脯氨酸的合成方法，其特征在于：所述第四步具体为将第三步获得的(S)-1-N-叔丁氧羰基-2-羟基-2-吡咯甲酸乙酯用三氟乙酸酐(TFAA)进行羟基消除反应，(S)-1-N-叔丁氧羰基-2-羟基-2-吡咯甲酸乙酯与三氟乙酸酐反应的摩尔比为1∶1.0～1.3，维持在反应温度-15～-10℃反应1～2h，获得(S)-1-N-叔丁氧羰基-2，3-二氢-2-吡咯甲酸乙酯。

6.如权利要求1至5所述的具有环丙烷结构S--脯氨酸的合成方法，其特征在于：所述第五步具体为将第四步获得的(S)-1-N-叔丁氧羰基-2，3-二氢-2-吡咯甲酸乙酯与二乙基锌(ZnEt₂)和氯碘甲烷(CH₂ClI)按照摩尔比1∶0.5～2∶1～2混合，更进一步优选1／0.5／1或1／1／1或1／1／2或1／2／2，维持在反应温度-20～-15℃的条件下，反应22～24h，获得对映异构体(1R，3S，5R)-N-叔丁氧羰基-2-氮杂双环[3，1，0]己烷-3-甲酸乙酯和(1S，3S，5S)-N-叔丁氧羰基-2-氮杂双环[3，1，0]己烷-3-甲酸乙酯，获得的对映异构体混合物采用乙二胺四乙酸水溶液和胺类水溶液处理，提高两者的的对映选择性，胺类为乙胺、二乙胺、三乙胺、丙胺、异丙胺和叔丁胺水溶液中的任意一种，产物(1S，3S，5S)-N-叔丁氧羰基-2-氮杂双环[3，1，0]己烷-3-甲酸乙酯和(1R，3S，5R)-N-叔丁氧羰基-2-氮杂双环[3，1，0]己烷-3-甲酸乙酯的摩尔比>20∶1，随后采用体积比乙酸乙酯／正庚烷=1／20的混合淋洗液进行色谱层析柱分离，分别得到产物(1S，3S，5S)-N-叔丁氧羰基-2-氮杂双环[3，1，0]己烷-3-甲酸乙酯和(1R，3S，5R)-N-叔丁氧羰基-2-氮杂双环[3，1，0]己烷-3-甲酸乙酯。

7.如权利要求1至6所述的具有环丙烷结构S-脯氨酸的合成方法，其特征在于：所述第六步具体为将第五步获得的产物(1R，3S，5R)-N-叔丁氧羰基-2-氮杂双环[3，1，0]己烷-3-甲酸乙酯和(1S，3S，5S)-N-叔丁氧羰基-2-氮杂双环[3，1，0]己烷-3-甲酸乙酯各自与氢氧化锂(LiOH)按照摩尔比为1∶1.0～1.5混合，进行碱性条件下的水解反应，保持温度为15～25℃的条件下反应14～18h，分别获得(1R，3S，5R)-N-叔丁氧羰基-2-氮杂双环[3，1，0]己烷-3-甲酸和(1S，3S，5S)-N-叔丁氧羰基-2-氮杂双环[3，1，0]己烷-3-甲酸。