[发明专利]一种非布司他晶型A及其制备方法

说明书

技术领域

本发明属于药物化学结晶技术领域，具体涉及一种单一非布司他晶型A及其制备方法。 

技术背景

非布司他于2004年4月在欧盟批准上市，于2009年2月在美国经FDA批准上市。 

非布司他是一种非嘌吟类选择性黄嘌吟氧化酶/黄嘌吟脱氢酶抑制剂，能够抑制黄嘌吟氧化酶的氧化态和还原态，用于治疗与尿酸过高有关的疾病。非布司他主要通过肝脏代谢，可以较好的避免别嘌吟醇因肾脏代谢和排泄引起的不良反应。 

非布司他的化学名称是2-（3-氰基-4-异丁氧基苯基）-4-甲基-5-噻唑甲酸，具有如下所示的化学结构式： 

中国发明专利CN1642546A记载了由日本帝人公司发明的含有单一非布司他晶型A的固体制剂，提供了稳定且溶出曲线偏差小的固体制剂，其单一晶型的平均粒径优选在3μm以上50μm以下。平均粒径小于3μm时，称量时容易飞散，在称量和投料时需要注意的缺点。 

当粒径大于50μm时，制成固体制剂时的溶出曲线会产生偏差。但是，其满足平均粒径为3μm以上50μm以下是通过不同型号的粉碎机打粉才能满足要求，具体如下表1，制剂工艺相对复杂。 

表1: 

中国发明专利CN1275126记载了由日本帝人公司发明的涉及非布司他晶型A、B、C、D、G和无定型六种晶型及其制备方法，文献报道晶型A相对稳定，片剂的溶出较好。该方法采用的溶剂是甲醇和水，专利相图可知（如图7的I区）能获得晶型A，该工艺条件由温度以及甲醇和水形成的混合溶剂的组成来确定，并需要加一定量的晶型A作为晶种来诱导晶体的析出，对结晶条件控制非常苛刻，可操作区间非常狭小，极易形成甲醇溶剂化物、水合物或者稳定的晶型C，获得单一无水晶型A的重现性低，并在此专利中没有提到制备晶型A的收率和纯度，难以实现工业化大生产；晶型D是用乙醇精制，但晶型不稳定。 

中国发明专利CN102267957A公开了制备非布司他晶型A的方法，实施例2利用95%的乙醇，溶解后置于25-40℃静置，当开始有晶体析出时，搅拌20-40分钟，然后置于-15-0℃继 续析晶8-10小时，析晶需在零度以下，若工业化大生产，导致生产成本高，不利用工业化大生产，该工艺收率为94.6%，纯度为99.96%。 

中国发明专利CN101139325公开了制备晶型Ⅱ的方法，首先用乙醇在碱性加热条件下溶解非布司他，然后用盐酸调节溶液PH值至中性，搅拌析晶，该工艺较复杂，收率为80%。还公开了利用乙醇加热溶解非布司他，然后冰水冷却至5℃搅拌2分钟，过滤得到晶体D，该工艺较简单，但收率为70%。 

中国发明专利CN101525319公开了一种单斜晶系（其空间群为P2(1)，晶胞参数为：a＝4.7179(9)，b＝17.813(4)，c＝10.690(2)，利用乙醇-水体系制备，浓度为50～100%，非布司他与乙醇水溶液的体积重量比为1：20～80，降温，自然析晶，得到非布司他与乙醇缔合体以1：1形式的特有单晶。 

中国发明专利CN101805310A公开了δ-晶型及其用无水乙醇制备得到乙醇化物的方法。 

CN101805310、CN101926795A、CN101926794、WO2012020272A2均公开了乙醇作溶剂或含水乙醇作溶剂制备方法，但其晶型均为乙醇溶剂化物； 

世界专利WO2011139886A2公开了采用醇类的混合溶剂，其得到的不是无水晶型A；世界专利WO2012140632A1报道了采用喷雾干燥法制备一种无定形固体分散剂的方法，其将非布司他和高分子载体溶于醇类等溶剂，用喷雾干燥法将溶剂除去后制得；世界专利WO2012098501A1公开了采用乙醇或丙酮等为溶剂，采用降温结晶方式来制备非布司他与尿素、烟酰胺或咖啡因的共结晶物。 

目前，制备非布司他晶型A这一单一晶型的文献报道较少，公开的制备工艺多是含有非布司他其他晶型如晶型B，并且制备工艺不稳定，收率低，条件苛刻，难以实现工业化生产。 

目前，报道的非布司他晶型很多，其中晶型A相对稳定，片剂的溶出度较好。因此，本领域需要开发一种获得单一非布司他晶型A、其粒度分布曲线呈正态单峰分布、工艺稳定、结晶条件温和、成本低、非常适于产业化大生产的非布司他晶型A的制备方法。 

代码解释：