[发明专利](3R,5S)-6-氯-3,5-二羟基己酸叔丁酯的制备方法

说明书

技术领域

本发明属于医药化工技术领域，具体涉及一种阿伐他汀中间体的制备方法，特别涉及(3R,5S)-6-氯-3,5-二羟基己酸叔丁酯的制备方法。

背景技术

他汀类药物为人体3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A(HMG-CoA)还原酶抑制剂，是目前临床上应用广泛的血脂调节药物。其机制是通过抑制胆固醇合成途径的HMG-CoA还原酶，降低低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)水平，对以胆固醇升高为主的高脂血症有较好的疗效。他汀类药物除降脂作用外，还有改善血管内皮功能、抑制炎症反应、抗血小板聚集和稳定斑块等功能。阿伐他汀（Atorvastatin）是全新第三代、全合成、高纯化的选择性的HMG-CoA还原酶抑制剂，是目前最有市场前景的他汀类药物，具有起效快、降脂作用强、作用时间长等优点。而(3R,5S)-6-氯-3,5-二羟基己酸叔丁酯是阿伐他汀的重要中间体，因而,开展对(3R,5S)-6-氯-3,5-二羟基己酸叔丁酯的合成改进，对阿伐他汀制备方法的研究具有十分重要的作用。

(3R,5S)-6-氯-3,5-二羟基己酸叔丁酯是合成阿伐他汀侧链的重要的中间体，其化学结构为：

现有技术中，在公开号为CN101624390的中国专利公开了一种以(5S)-6-氯-5-羟基-3-氧代己酸叔丁酯为原料，在硼烷及硼氢化钠的作用下，采用低温还原，得到(3R,5S)-6-氯-3,5-二羟基己酸叔丁酯的方法。采用同样的方法得到(3R,5S)-6-氯-3,5-二羟基己酸叔丁酯的专利还包括：中国专利CN102180862、CN101613341、印度专利2009MU03028。申请人发现：该工艺需用到大量有毒的硼烷，且在反应过程中需保护气，在-78℃的超低温下才能进行。因此，此工艺的安全方面不易控制，工业化成本很高，不适合工业化生产。

国际专利WO2008042876及WO2000008011公开了以(5S)-6-氯-5-羟基-3-氧代己酸叔丁酯为原料，在生物酶催化下，室温反应得到(3R,5S)-6-氯-3,5-二羟基己酸叔丁酯的方法。申请人发现：该工艺催化剂易失活，大规模培育存在困难，且产率偏低（产率<75%），这都影响到了此方法在工业上应用。

国际专利WO2003097569公开了以6-氯-3,5-二氧代己酸叔丁酯为原料，以Ru[(R)-BINAP]Cl₂催化剂，高压氢化还原得到(3R,5S)-6-氯-3,5-二羟基己酸叔丁酯的方法。申请人发现，此工艺中，原料较难制备，且价格较高，不利于工业化生产。日本专利2003128629公开了以(5S)-6-氯-5-羟基-3-氧代己酸叔丁酯为原料，以RuBisPBr₂为催化剂，高压氢化还原得到(3R,5S)-6-氯-3,5-二羟基己酸叔丁酯的方法。申请人发现，此工艺中，催化剂制备工艺复杂，没有实现工业化生产，且最终产物的产率偏低（只有67%左右），这都不利于此方法的工业化应用。

发明内容

为了克服上述现有技术的不足，本发明实施例提供了一种以(5S)-6-氯-5-羟基-3-氧代己酸叔丁酯为起始原料，在Ru[(R)-TolBINAP]Cl₂或其衍生催化剂的作用下进行催化氢化反应制备阿伐他汀中间体(3R,5S)-6-氯-3,5-二羟基己酸叔丁酯的制备方法。

本发明所采用的制备方法的化学反应式如下：

该制备方法具体包括：将(5S)-6-氯-5-羟基-3-氧代己酸叔丁酯溶解于有机溶剂中，在Ru[(R)-TolBINAP]Cl₂或其衍生催化剂的作用下进行催化氢化反应，氢气压力为3MPa～5MPa，反应温度为40℃～60℃，反应时间为4～7小时，反应完毕后，分离提纯得到(3R,5S)-6-氯-3,5-二羟基己酸叔丁酯。其中，(5S)-6-氯-5-羟基-3-氧代己酸叔丁酯与催化剂的摩尔比为1：0.0003～0.0005。

其中，本发明实施例中分离纯化过程具体为：将氢化后的反应产物减压浓缩去除有机溶剂，加水和乙酸乙酯萃取，取有机相用饱和食盐水洗涤，干燥剂干燥，有机相浓缩得到(3R,5S)-6-氯-3,5-二羟基己酸叔丁酯。

其中，本发明实施例中的有机溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇、叔丁醇、四氢呋喃或乙酸乙酯等。优选地，有机溶剂选自乙醇。