[发明专利]一种注射用青蒿琥酯和L-精氨酸组合物及其制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及青蒿琥酯和L-精氨酸组成的组合物，属于药物制备技术领域。

背景技术

青蒿素是目前世界上最有效的治疗脑型疟疾和抗氯喹恶性疟疾的药物，被世界卫生组织称为“治疗疟疾的最大希望”，具有快速、高效、无抗药性、低毒副作用的特征。科学家们对青蒿素进行结构改造，成功研制出蒿甲醚，蒿乙醚，双氢青蒿素和青蒿琥酯，青蒿琥酯于1987年批准上市用于抗疟疾的治疗。

青蒿琥酯(Artesunate)是二氢青蒿素-10-α-丁二酸酯，有一个游离羧酸；分子式：C₁₉H₂₈O₈，分子量：384.42。青蒿琥酯的化学结构式如下。

青蒿琥酯的结构中在半缩醛10位引入丁二酸单酯，与青蒿素相比较增加了亲水性，但其在水中仍极微溶解，不可以直接注射用。为了方便临床抢救危重疟疾患者，同时提高生物利用度，国内厂家开发上市了注射用青蒿琥酯，该品种中国药典有收载，其使用方法为：规格60mg的注射用青蒿琥酯临用前加入5%碳酸氢钠注射液0.6ml，振摇2分钟，待完全溶解后，加5%葡萄糖注射液或葡萄糖氯化钠注射液5.4ml稀释，使每1ml溶液含青蒿琥酯10mg，缓慢静注。

但是注射用青蒿琥酯目前的这种使用方法存在如下缺陷：

（1）、青蒿琥酯60mg配合5%碳酸氢钠注射液0.6ml，其中碳酸氢钠的分子摩尔用量是青蒿琥酯的2.5倍左右，其钠含量比较高，部分病人不太适合；

（2）、按照上述比例配制时，青蒿琥酯与碳酸氢钠作用产生大量二氧化碳气泡，且非常浓稠难以溶清；

（3）、本发明人还发现青蒿琥酯的碳酸氢钠溶液极不稳定性，可能导致存在安全性方面的风险。

为了寻找一种新的、稳定性更好、使用方便的注射用青蒿琥酯的处方。发明人参考近年来批准上市的注射用盐酸头孢吡肟、注射用头孢拉定以及注射用氨曲南等粉针剂，处方中加入辅料L-精氨酸，从而克服了主药抗生素的强酸性，并改善主药的溶解性而广泛用于临床。L-精氨酸（L-Arginin），化学名：L-2-氨基-5-胍基戊酸，分子式：C₆H₁₄N₄O₂，分子量：174.2，为一碱性氨基酸，其化学结构如下。

精氨酸是一种常用的药用辅料，主要用于调节酸性药的PH 值，并且助溶，使之适合于注射用途。

我们对注射用青蒿琥酯组合物进行处方设计和筛选，将1g 青蒿琥酯悬浮在10～20mL水中，加入 L-精氨酸0.5～0.8g 时，青蒿琥酯和L-精氨酸溶解完全，pH值在7.5～9.0，符合药典对注射剂的酸度要求。并且青蒿琥酯／L-精氨酸的组合物，L-精氨酸的分子摩尔用量仅为青蒿琥酯的1～2倍，就能使青蒿琥酯完全溶解，得到澄清透明的溶液。这种组合能克服现有注射用青蒿琥酯水溶解度低等缺点，更为关键的是该组合物的稳定性有意想不到的改善，为此，提出本发明。

发明内容

本发明的目的在于提供一种新的注射用青蒿琥酯组合物的处方。

为了实现上述目的，本发明提供的这种组合物，包括原料青蒿琥酯、辅料L-精氨酸，青蒿琥酯和L-精氨酸的重量比为：1000 : 450～900（按青蒿琥酯和L-精氨酸的药品标准项下含量测定方法折干折纯计算），该重量比换算成分子摩尔比是：1 : 1～2，该组合物粉针加入到注射用水或5％葡萄糖或 (和)0.9％氯化钠输液溶解后使用。

本发明所提供的青蒿琥酯和精氨酸的组合物，其中青蒿琥酯和精氨酸最佳分子摩尔比是1:1 ～ 1:1.5，即重量比为1:0.45 ～ 1:0.67。该比例的组合物溶解性好，溶液澄清透明、几乎无色， PH值在8 左右，最适合注射使用。

本发明组合物和现在市场上所使用的注射用青蒿琥酯相比，有两个意想不到的效果：

一是粉针的稳定性有明显改善；

二是在加入到注射用水或5％葡萄糖或( 和)0.9％氯化钠大输液中使用时，溶液的稳定性也较现有注射用青蒿琥酯的碳酸氢钠配制溶液有明显的提高，产品更为稳定、安全，储存、使用更为方便。同时该组合物也适宜大规模工业化生产，产品容易混合均匀，所得产品流动性、均匀性良好。

本发明的青蒿琥酯和精氨酸组合物，较现使用的注射用青蒿琥酯，具有以下明显特点：

(1)、 该组合物配制非常容易方便，加注射用水或用0.9％氯化钠或( 和)5％葡萄糖后，能迅速溶解澄清、透明无色，适合于注射使用；