[发明专利]吡咯酮-胺甲基-噁唑烷酮型化合物及其制法和用途

权利要求书

1.一类胺甲基连接的吡咯酮-噁唑烷酮型化合物，其特征是它们具有如下结构通式：

式I中：

R¹=、、、、、、、、、、、、、、、、、、或，R²=、Ac、、、或，则R³=H、F、Cl、Br、NH₂、NHMe、NHEt、NMe₂、NEt₂、OH、OMe或OEt。

2.一种制备权利要求1所上述一类胺甲基连接的吡咯酮-噁唑烷酮型化合物的方法，其特征是它包括下列步骤：

步骤1：将2-R¹乙酸加入到二氯甲烷和三乙胺中，室温下，0.5-1.5h后加入TBTU和甘氨酸甲酯盐酸盐反应24h，物质的量之比：2-R¹乙酸:二氯甲烷:三乙胺:TBTU:甘氨酸甲酯盐酸盐=1:(4-6):(4-6):(2-4):(1-2)，反应完毕后，用乙酸乙酯萃取，分别用水、稀盐酸、饱和碳酸氢钠、水洗涤，无水MgSO₄干燥，浓缩，用硅胶柱层析，洗脱剂为石油醚-AcOE（石油醚与AcOEt的体积比为16:1-2:1），得到2-(2-R¹乙酰氨基)乙酸甲酯化合物（II）；

步骤2：在室温下将Na加入到无水CH₃OH中，然后滴入2-(2-R¹乙酰氨基)乙酸甲酯化合物（II），滴加完毕于室温下反应25h，物质的量之比为：II:Na=l: (2-4)，反应完毕，倒入冰水中，用乙醚萃取，水层酸化，析出沉淀，抽滤，得白色到淡黄色固体4-羟基-3-R¹-2(5H)-吡咯酮（III）；

步骤3：将4-羟基-3-R¹-2(5H)-吡咯酮（III），1,2-二溴乙烷和三乙胺溶于无水丙酮中，回流4-l0h，物质量之比为：III:1,2-二溴乙烷:三乙胺=1:(5-8):(1-3)，反应完毕后，加水，乙酸乙酯萃取，有机层分别用饱和NaHCO₃溶液与饱和食盐水洗涤，无水MgSO₄干燥，浓缩得产物4-(2-溴乙氧基)-3-R¹-2(5H)-吡咯酮（IV）；

步骤4：将3-R³-4-R²苯甲酸加入到含三乙胺的甲氧基甲酰氯中，室温下反应1-2h后，加入适量叠氮化钠，继续反应1h，加入叠氮环氧丙烷、溴化锂、三丁基氧磷，物质的量之比：3-R³-4-R²苯甲酸:甲氧基甲酰氯:三乙胺:叠氮化钠:叠氮环氧丙烷:溴化锂:三丁基氧磷=1:(1-2):(4-6):(1-2):(1-2):(0.5-1.5):(1-3)，反应完毕后，用乙酸乙酯萃取，分别用水、稀盐酸、饱和碳酸氢钠、水洗涤，无水MgSO₄干燥，浓缩，用硅胶柱层析，洗脱剂为石油醚-AcOE（石油醚与AcOEt.的体积比为14:1-2:1），得到N-芳基取代噁唑烷酮（V）；

步骤5：向含有二氧化铂的N-芳基取代噁唑烷酮（V）中通入氢气，室温下0.5-1h后，加入4-(2-溴乙氧基)-3-R¹-2(5H)-吡咯酮（IV）、4-N,N-二甲胺基吡啶（DMAP）、KI和溶剂DMSO，70℃反应48-72h，物质量之比：V:二氧化铂:氢气:IV:4-N,N-二甲胺基吡啶:KI=1:(0.1-0.2):(4-6):(0.5-1.5):(3-5):(0.1-0.3)，反应完毕后，加水，析出固体，经柱层析纯化，得产物胺甲基连接的吡咯酮-噁唑烷酮型化合物（I），洗脱剂为含0.3%醋酸的氯仿-甲醇，氯仿与甲醇的体积比为15:1-10:1；

其中所述的R¹、R²和R³的定义与权利要求1所述的定义相同。

3.权利要求1所述的一类胺甲基连接的吡咯酮-噁唑烷酮型化合物具有多靶点的抗菌作用机制。

4.权利要求1所述的一类胺甲基连接的吡咯酮-噁唑烷酮型化合物在制备抗感染药物中的应用。