[发明专利]一种用于他汀类药物合成的手性中间体的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及的是一种他汀类药物合成的手性中间体的制备方法。

背景技术

他汀类药物，即3-羟-3-甲戊二酰辅酶A(HMG-CoA)还原酶抑制剂，为一类临床广泛使用的口服降脂药，主要作用为降低血液中低密度脂蛋白胆固醇水平，达到预防和治疗心血管疾病(如高胆固醇血症、冠心病)的目的。

高胆固醇血症作为动脉粥样硬化和冠心病形成的主要原因，对人们生命健康构成了严重威胁。羟甲基戊二酰辅酶A还原酶抑制剂即他汀是近年来上市的一类新型降血脂药物。通过抑制控制体内胆固醇合成限速酶HMG-CoA还原酶的活性而阻断或减少体内胆固醇合成，刺激低密度脂蛋白(LDL)受体增加，有效地清除体内LDL，且疗效显著，毒副作用小，耐受性好，并受到广大临床医师的好评。它的开发和应用被认为是防治心血管病的一个突破性进展，并防治心血管疾病、治疗骨质疏松、降低乳腺癌风险、预防肾病、防治器官排异、预防老年痴呆等方面的作用也受到广泛重视研究。研究证明服用他汀使糖尿病患者的中风几率降低了一半，患心脏病和其他心血管病的几率也减少了三分之一以上。

目前上市他汀类药品主要有七种，分别是洛伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀、氟伐他汀、阿托伐他汀、罗素伐他汀、匹伐他汀等一系列的产品，罗素伐他汀和匹伐他汀是其中降脂效果最强的二种，被称为“超级他汀”。

他汀类药物分子立体结构复杂，包含二个手性中心和一个反式双键，因此其合成制备，尤其是实现工业化生产，一直以来是一项具有难度和挑战性的工作。随着近年来他汀合成方法研究的进展，现在通常的合成策略是采用带手性中心的他汀侧链和主环缩合来得到他汀分子，缩合一般采用维悌烯反应（Wittig Reaction）或其改进方法（Wittig-Hornor反应）得到他汀分子中的反式双键。含手性中心的他汀侧链的合成是这个合成策略的关键，不同侧链及其制备方法一直是近年来研究的重点。

文献J.Org.Chem.1994,59,7849--7854和US5260440公开可采用(3R)-3-[叔丁基二甲基硅）氧]5-氧代-6-三苯基膦烯己酸甲酯（2）作为手性侧链的方法，并提供了该中间体的合成方法。该方法以3-[（叔丁基二甲基硅）氧]-戊二酸酐为原料，与扁桃酸苄酯和正丁基锂反应，再氢化脱除苄基保护基，用甲醇钠取代扁桃酸酯后得到R构型的3-[（叔丁基二甲基硅）氧]-戊二酸单甲酯，该中间体用氯甲酸甲（乙）酯活化后，与亚甲基三苯基膦烷发生所谓“transylidation”反应得到手性侧链（2）。文献US5260440同时公开了通过该手性侧链与主环发生Wittig反应制备瑞舒伐他汀的方法，专利ZL200510026641.5则公开了通过该手性侧链与主环发生Wittig反应制备匹伐他汀的方法。

文献JP7118233公开了采用（3R）-3-[（叔丁基二甲基硅）氧]-5-氧代-6-二甲氧基膦酸己酸甲酯（4）作为手性侧链的方法，并提供了该中间体的合成方法，以及通过该中间体与主环发生Wittig-Hornor反应制备罗素伐他汀的方法。

文献WO2008130678公开了采用（3R）-3-[（叔丁基二甲基硅）氧]-5-氧代-6-二甲氧基膦酸己酸叔丁基酯（5）作为手性侧链的方法。公开的合成路线为：以3-(叔丁基二甲基硅氧)-戊二酸酐为原料，用甲醇开环得到消旋的3-[（叔丁基二甲基硅）氧]-戊二酸单甲酯，该单酯和叔丁醇在DCC即N，N'-二环己基碳二亚胺的作用下缩合得到消旋的3-[（叔丁基二甲基硅）氧]-戊二酸甲基叔丁基双酯，该双酯在氢氧化钠作用下将甲基脱除得到消旋的3-[（叔丁基二甲基硅）氧]-戊二酸叔丁基单酯，然后用R构型的苯乙胺进行拆分得到R构型的3-[（叔丁基二甲基硅）氧]-戊二酸叔丁基单酯，再用氯甲酸甲（乙）酯活化后，与甲基膦酸二甲酯反应得到（5）。

WO2008130678同时也公开1和瑞舒伐他汀的主环经过Wittig-Hornor反应、叔丁基二甲基硅基的脱保护反应、二乙基甲氧基硼烷/硼氢化钠的还原反应、叔丁基酯的脱保护反应以及和氯化钙成盐等操作制备得到瑞舒伐他汀钙的方法。