[发明专利]GGPPS基因在制备治疗非酒精性脂肪肝药物的用途

说明书

技术领域

  本发明涉及GGPPS基因在制备治疗非酒精性脂肪肝药物中的用途，肝脏特异性GGPPS敲除及GGPPS拮抗剂可降低肝脏脂质积累，对治疗非酒精性脂肪肝有显著作用。

背景技术

非酒精性脂肪肝(NAFLD)是一种无过量饮酒史,但病理学改变类似酒精性脂肪性肝病(AFLD) ,以肝细胞脂肪变性和脂质贮积为特征的临床病理综合征。其疾病谱包括单纯性脂肪肝、脂肪性肝炎(NASH) 、脂肪性肝纤维化和脂肪性肝硬化四个从轻到重的病理阶段。近年来由于生活方式、饮食结构等的改变,NAFLD亦随着肥胖、2 型糖尿病、血脂异常等代谢相关疾病的增加而越来越引起人们的重视。

NAFLD的临床表现随病因、肝脏的脂肪及炎症浸润程度、病程及伴随的基础疾病如肥胖、糖尿病、高血压、冠心病等不同而不同。多数患者(48%～100% )无肝病症状,少数会有乏力、右上腹不适或隐痛等非特异性症状。肝肿大常是许多患者的唯一体征,肝功能多正常或转氨酶轻度升高,并以ALT为主,且AST/ALT < 1。部分患者进展为终末期肝病时,可出现黄疸、腹水、消化道出血等表现。

NAFLD 在总人群中的患病率为20%(15%～39%) ,NASH为2%～3%。日本NAFLD患者占非嗜酒者的14% ,而美国成人中高达23% ,是最常见的肝疾病。NAFLD可发生于任何年龄,儿童的发病率为2. 6% ,肥胖儿童可增加到52. 8%。我国B超发现脂肪肝在一般人群中的患病率为10% ～16% ,肥胖患者的检出率为38%。

目前已有大量的关于非酒精性脂肪肝及其治疗的临床报道，但导致NAFLD的具体机制并不清楚。现今广泛接受的关于NAFLD发病机制的理论是“二次打击”假说：第一次“打击”是脂肪醇和甘油三酯在肝脏沉积，引起的单纯脂肪变性；在此基础上引起慢性氧化应激，造成肝细胞线粒体和肝细胞本身的持续损伤和炎症的形成即为第二次“打击”。现在研究表明，肝细胞内甘油三酯（Triglyceride，TG）的积累是非酒精性脂肪肝病变的第一步，造成了肝脏组织的第一次损伤打击。由于肝细胞内TG的积累是可以逆转的，因而明确肝细胞内TG积累的具体调节机制对治疗和预防NAFLD的发生有着重要的临床意义。

ggpps 基因即香叶基香叶基二磷酸合成酶（geranylgeranyl diphosphate synthase 1，ggpps1）基因。在蛋白质异戊二烯化修饰过程中起到关键作用，ggpps的底物GGPP是小 G 蛋白发生香叶基化的重要前体。香叶基化是蛋白质的翻译后修饰之一，一般发生在蛋白质 C 末端保守的半胱氨酸。发生香叶基化的蛋白质包括Ras和Ras相关的小G蛋白如 Rho,Rab,Rac,以及三聚体 G 蛋白的γ亚基，这些受调控的蛋白质都是信号传递通路中重要的分子开关调节蛋白。有研究报道，以GGPPS为药物靶点对于成骨细胞分化与骨骼构建有改善作用(Weivoda and Hohl 2011),也有研究阐述了GGPPS可作为香烟烟雾引发的肺部疾病的治疗靶点(Shen, Gong et al. 2011)，但就GGPPS用于治疗非酒精性脂肪肝之间的靶点药物并没有任何报道。

发明内容

    有鉴于此，本发明的目的在于通过考察肝脏特异性GGPPS敲除小鼠肝脏中脂质积累情况及肝脏中与脂质合成相关基因的表达量等指标，确认GGPPS能否作为非酒精性脂肪肝治疗的药物靶点，从而为治疗非酒精性脂肪肝开辟新的道路，提高非酒精性脂肪肝患者的生命质量。

    为达上述目的，发明人通过高脂诱导建立非酒精性脂肪肝小鼠模型，并检测其肝脏组织中GGPPS的表达水平。通过real time方法检测发现，高脂诱导的非酒精性脂肪肝小鼠肝脏组织中GGPPS的表达量显著增加。