[发明专利]具有重要生物活性的Cladiellin类天然产物Pachycladin D的合成方法

说明书

技术领域

本发明涉及化学合成领域，特别是涉及Cladiellin类天然产物Pachycladin D的合成方法。 

背景技术

Cladiellin类化合物是从海洋无脊椎生物（如柳珊瑚，海鸡冠等）中分离得到了一类具有结构多样性的化合物。这一家族中有很多天然产物具有显著的生物活性，药用价值高，例如Sclerophytin A被报道对小鼠的淋巴细胞白血病细胞株（L1210）具有显著的细胞毒性，IC50值达到3nM，具有潜在的抗肿瘤能力。Vigulariol在体外细胞毒性测试中表明，具有抗人肺腺癌细胞系（A-549）的活性。Polyanthellin A，可以抑制恶性疟原虫，IC50值达到了44μM。实验数据表明Pachycladin D具有抗人前列腺癌细胞侵袭活性和抑制人前列腺癌细胞迁移的活性，是一种潜在的药物先导化合物，这为开发新的药物提供了良好的基础。 

这些化合物和类似物可以作为小分子探针或新药研发的先导化合物，对发展和设计新药具有十分重要的意义。但由于这类化合物的天然含量稀少，限制了对其系统研究和广泛运用。 

发明内容

基于此，有必要针对Cladiellin类天然产物Pachycladin D天然含量稀少的问题，提供一种Cladiellin类天然产物Pachycladin D的合成方法。 

一种天然产物Pachycladin D的合成方法，包括以下步骤： 

将化合物B溶于二氯甲烷中，室温下加入三甲基硅咪唑，所述化合物B与所述三甲基硅咪唑的摩尔比为1:10，搅拌1小时，加入饱和氯化铵溶液淬灭反应，得到第一反应液，将所述第一反应液分离纯化得到化合物B1，所述化合物B及所述化合物B1的结构式如下： 

化合物B：化合物B1：

将所述化合物B1溶于甲苯中，加入伯吉斯试剂，70℃搅拌20分钟，冷却至0℃，加入浓度为1.0mol/L的四丁基氟化铵的四氢呋喃溶液，所述化合物B1、伯吉斯试剂及四丁基氟化铵的摩尔比为0.105:0.4:0.076，搅拌15分钟，加入饱和氯化铵溶液淬灭反应，得到第二反应液，将所述第二反应液分离纯化得到化 合物A，所述化合物A的结构式如下： 

化合物A：

将所述化合物A溶于甲苯中，加入浓度为3.0mol/L的甲基氯化镁的四氢呋喃溶液，所述化合物A与所述甲基氯化镁的摩尔比为1:90，加热至100℃，搅拌30分钟，冷却至0℃，加入饱和氯化铵溶液淬灭反应，得到第三反应液，将所述第三反应液分离纯化得到化合物Cladillisin，所述化合物Cladillisin的结构式如下： 

化合物Cladillisin：

将所述化合物Cladillisin溶于二氯甲烷中，室温下加入二氧化锰，所述化合物Cladillisin与所述二氧化锰的摩尔比为1:60，搅拌2小时，得到第四反应液，将所述第四反应液分离纯化得到天然产物Pachycladin D，所述天然产物Pachycladin D的结构式如下： 

天然产物Pachycladin D：

在其中一个实施例中，将所述第一反应液分离纯化得到化合物B1的步骤中，所述分离纯化的方法具体为：将所述第一反应液用乙酸乙酯萃取，取有机相用无水硫酸钠干燥，过滤后除去二氯甲烷得到油状粗产物，以体积比为1:2～1:6的乙酸乙酯和正己烷的混合液为洗脱剂，将所述油状粗产物用硅胶色谱柱分离提纯，得到所述化合物B1。 

在其中一个实施例中，将所述第三反应液分离纯化得到化合物Cladillisin的步骤中，所述分离纯化的方法具体为：将所第三反应液用乙酸乙酯萃取，取有机相用无水硫酸钠干燥，过滤后除去甲苯及乙酸乙酯得到油状粗产物，以体积比为1:2～1:6的乙酸乙酯和正己烷的混合液为洗脱剂，将所述油状粗产物用硅胶色谱柱分离提纯，得到所述化合物Cladillisin。 

在其中一个实施例中，所述化合物B由以下步骤制备： 

将化合物C溶于氯仿中，冷却至-12℃，加入质量百分含量为75%的间氯过氧苯甲酸的氯仿溶液，所述化合物C与所述间氯过氧苯甲酸的摩尔比为1:1.4，在-12℃搅拌22小时，加入饱和碳酸氢钠溶液淬灭反应得到第一混合液，将所述 第一混合液分离纯化得到化合物C1和化合物C2，所述化合物C、化合物C1及化合物C2的结构式如下： 

化合物C：化合物C1：

化合物C2：