[发明专利]一种左西孟旦的合成新路线

说明书

技术领域

本发明涉及一种用6-(4-氨基苯基)-5-甲基-4，5-二氢-3(2H)-哒嗪酮为起始原料，经过拆分得到（-）-6-（4-氨基苯基）-5-甲基--4，5-二氢哒嗪-3（2H）酮，然后将它与亚硝酸钠、稀盐酸、丙二腈反应制得左西孟旦（1）。

           式（1）。

背景技术

左西孟旦（Levosimendan）由芬兰Orion Corporation研究开发，于2000年10月首次在瑞士上市，2005年在美国上市，化学名称：(R)-(2)-[[4-(1,4,5,6-四氢-4-甲基-6-氧代-3-哒嗪基)苯基]-亚肼基]丙二腈，是新一代钙增敏剂类强心药物，临床上主要用于治疗各种急性心力衰竭病症。该药具有独特的双重作用模式，能改善心脏泵功能，在心肌缺血和再灌注损伤时具有保护心脏作用。

合成左西孟旦需要一个重要的起始原料，6-( 4-氨基苯基)-5-甲基-4, 5-二氢-3( 2H)-哒嗪酮（简称：哒嗪酮），结构式如下：

哒嗪酮

欧瑞恩公司最早在中国专利CN1036265C中报道了左西孟旦的合成工艺，该工艺以6-( 4-氨基苯基)-5-甲基-4, 5-二氢-3( 2H)-哒嗪酮为起始原料，与亚硝酸钠、稀盐酸、丙二腈反应制得左西孟旦，化合物专利中得到是消旋产品，反应方程如下：

从左西孟旦的结构式（1）可知，左西孟旦的结构式中含有一个手性碳原子，所以要想获得高光学纯度的左西孟旦必须得到高光学纯度的（-）-6-( 4-氨基苯基)-5-甲基-4, 5-二氢-3( 2H)-哒嗪酮（简称：左旋哒嗪酮），所以如何获取高光学纯度的（-）-6-( 4-氨基苯基)-5-甲基-4, 5-二氢-3( 2H)-哒嗪酮是左西孟旦合成的关键。

 

左旋哒嗪酮

欧瑞恩公司在美国专利US5424428中报道通过手性HPLC柱分离（±）6-（4-氨基苯基）-5-甲基-4，5-二氢哒嗪-3（2H）酮得到左旋哒嗪酮，虽然分离效果好，得到的产品光学纯度较高，但是收率很低，同时但不适合工业化生产。

欧瑞恩公司在中国专利CN1149994C中报道了哒嗪酮的化学拆分方法，手性拆分时所用的溶剂为乙酸乙酯，拆分试剂为D-酒石酸，通过拆分得到的（-/+）哒嗪酮对映体比率为93/7，纯化后对映体比率可以达到94/6，光学纯度仍然较低。手性拆分的收率为15～20%。

因此，在本领域需要提供一种新的适合工业化生产，收率高，光学纯度高的哒嗪酮的手性拆分工艺，进而可以获得高光学纯度的左西孟旦原料药。

发明内容

针对现有技术的上述问题，本发明的主要目的之一是提提供一种新的适合工业化生产，收率高，光学纯度高的哒嗪酮的手性拆分制备工艺。

本发明的主要目的之二是提供一种获得高光学纯度的左西孟旦的工艺。

发明的有益效果

首先，本发明在哒嗪酮的手性拆分工艺中，采用了适合工业化生产的化学拆分法，手性拆分时选择的试剂为L-酒石酸，L-酒石酸是最廉价的光活性酒石酸，比D-酒石酸更具有生产成本上的优势，过拆分得到的（-/+）哒嗪酮对映体比率大于99/1，远高于欧瑞恩公司在中国专利CN1149994C中报道的对映体比率，同时收率可以达到30%，比欧瑞恩公司的收率提高了5～10%。

其次，用拆分得到的左旋哒嗪酮为原料合成的左西孟旦原料药具有较的光学纯度，光学纯度大于99.5%。

再次，本工艺中产生的母液可以回收处理得到混旋的（±）6-（4-氨基苯基）-5-甲基-4，5-二氢哒嗪-3（2H）酮，回收后继续拆分使用，降低了生产成本的同时，还减少了固体废料的产生，有利于环境的保护。

以下通过具体实施例对本发明进行具体描述，但是本发明并不局限于以下实施例。

具体的实施方式

    下面结合本发明实施例对本发明做进一步说明。有必要在此指出的是以下实施例只用于本发明的进一步的说明，不能理解为对本发明保护范围的限制，该领域的技术熟练人员可以根据上述发明内容对本发明做出一些非本质的改进和调整。

实施例1：左旋哒嗪酮的制备