[发明专利]一种亚胺培南一水合物的结晶方法

说明书

技术领域

本发明涉及药物化学和化学合成领域，具体涉及一种亚胺培南一水合物的结晶方法。

背景技术

亚胺培南为Merck公司研制的碳青霉烯类超光谱β-内酰胺类抗生素，通常与西司他丁钠作为复合制剂使用。亚胺培南一水合物的结构式如下（I）：

该一水合物在干品的情况下能稳定存在，其已报道的精制方法如US4194047，US4260543，US4292436等均是将亚胺培南粗品或者含有亚胺培南的溶液进行柱层析纯化后冻干，从而获得无定型亚胺培南。专利CN02813120，CN02826008中公开了用加入有机溶剂结晶方法直接获得亚胺培南一水合物结晶的方法。然而以上方法因为步骤繁琐，耗能巨大，产率低，结晶体纯度等方面的原因均在工业化生产中遇到问题，无法实现放大生产。

发明内容

本发明所要解决的技术问题在于克服了现有技术中亚胺培南一水合物的结晶方法产率低、纯度低等缺陷，从而提供一种亚胺培南一水合物的结晶方法。本发明的结晶方法收率高、成本低、纯度高，适合于工业化生产。

本发明提供了一种亚胺培南一水合物的结晶方法，其包括下述步骤：（1）在保护性气体中，将亚胺培南粗品溶解在水中得溶液；（2）将所得的溶液与活性炭混合，用活性炭处理所述的溶液后过滤，得滤液；（3）将滤液与反溶剂混合，结晶，过滤，得亚胺培南一水合物；所述的反溶剂为四氢呋喃和/或乙腈。

步骤（1）中，所述的保护性气体可采用本领域常规的保护性气体，较佳地为氮气。

步骤（1）中，所述的水不包括含碱的水溶液。

步骤（1）中，所述的水与所述的亚胺培南粗品的体积质量比为20～40ml/g。在该体积质量比的范围内既有利于结晶又能够使收率更高。

步骤（1）中，所述的溶解的温度为本领域溶解亚胺培南粗品的常规温度，只要能够使亚胺培南粗品完全溶解即可，较佳地为30～70℃，更佳地为40℃。在所述的溶解的温度范围内，亚胺培南粗品既不易发生降解，又能达到很好的结晶效果。

步骤（1）中所述的水较佳地为纯化水。

步骤（2）中，活性炭处理时所述的溶液的pH值较佳地为5～7，更佳地为6。较佳地采用盐酸调节所述的溶液的pH值。所述盐酸的浓度较佳地为1～6mol/L。

步骤（2）中，活性炭处理时，活性炭的用量为每克亚胺培南粗品使用0.2～0.4g活性炭。所述的活性炭处理时，对活性炭的用量的控制能够实现较高的收率。

步骤（2）中，混合所述的活性炭时的温度较佳地为20～30℃；活性炭处理时的处理温度较佳地为5～30℃，更佳地为5～10℃。

步骤（2）中，所述的活性炭处理的时间较佳地为0.5～1.0小时。在所述的活性炭处理的时间范围内，既能够保证良好的处理效果，又能更好地降低亚胺培南粗品发生降解的风险。

较佳地，在步骤（2）的过滤之后，用水洗涤过滤得到的滤饼。所述的水较佳地为纯化水。

步骤（3）中，所述的反溶剂的用量与所述的滤液的体积比较佳地为1.5:1～1:1。在所述的体积比的范围内能够达到较高的纯度以及收率。当在步骤（2）的过滤之后用水洗涤滤饼时，所述的滤液为过滤后得到的液相以及洗涤后的水相的总和。

步骤（3）中，所述的结晶的温度较佳地为0～20℃，更佳地为5℃～10℃。

在本发明的一较佳的实施方式中，所述的步骤（3）采用下述步骤进行：将占反溶剂总体积50～85%的反溶剂与所述的滤液混合，搅拌至晶体析出后再滴加剩余的反溶剂，继续搅拌3～5小时后过滤。更佳地，将占反溶剂总体积50～70%的反溶剂与所述的滤液混合，搅拌至晶体析出后再滴加剩余的反溶剂，继续搅拌3～5小时后过滤。相对于一次性加入所有的反溶剂的方式，该较佳的实施方式更有利于提高产物的纯度。若第一次加入的反溶剂的体积过大会导致产物纯度的下降，因此优选先加入反溶剂总体积的50～85%，更优选50～70%。

在符合本领域常识的基础上，上述各优选条件，可任意组合，即得本发明各较佳实例。

本发明所用试剂和原料均市售可得。

本发明的积极进步效果在于：本发明亚胺培南一水合物的结晶方法不需经过柱层析，冻干等繁琐耗能步骤，操作方便，且收率高，成本低，纯度高。

具体实施方式

下面通过实施例的方式进一步说明本发明，但并不因此将本发明限制在所述的实施例范围之中。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，按照常规方法和条件，或按照商品说明书选择。