[发明专利]一种多元复合物及其制备方法

说明书

技术领域

本发明属于医药制剂技术领域，具体涉及一种含有表面活性剂的多元复合物及其制备方法和用途，更具体涉及一种含有盐酸吡格列酮、高分子聚合物和表面活性剂的多元复合物及其制备方法和用途。

背景技术

在药学领域，约有80%以上的药物有水溶解性低的问题，众多有药理活性的分子由于其低的水溶性在体内导致低的生物利用度。药物低的溶解性致使药物分子在到达作用部位前便被排泄掉，从而降低了其吸收和疗效。为了解决难溶性药物的溶解问题，人们尝试采用了很多的制剂手段来加以改善。目前应用较多的是固体分散体、环糊精包合、药物的增溶剂与助溶剂、脂质体、胶束、微乳、对药物进行成盐处理等。在这些制剂技术中，目前已有用于产业化的技术主要包括固体分散体、微乳和脂质体技术。而制剂工业需要考虑的是成本、可产业化应用和增溶的效果等。从此角度分析，固体分散体技术无疑是最适合的增溶技术。而对于脂质体等技术，尽管也能达到良好的增溶效果，但其高昂的费用，大大降低了它所应用的普遍性。

聚合物基质的加入是形成固体分散体或复合物的必要条件。某些聚合物本身具有一定的晶体衍射峰，如聚乙二醇类和聚氧乙烯-聚氧丙烯醚嵌段共聚物类。而某些聚合物由于自身重复单元的排列无序性而可能表现出无定型的性质，如羟丙甲基纤维素纤维素类和聚乙烯吡咯烷酮类。药物分子与聚合物载体可以通过分子间作用力来与载体发生相互作用，达到物理上的紧密接触。分子间作用力可以反映在氢键作用上，也可能表现在偶极相互作用上。氢键作用是最常见的分子间相互作用表现形式。聚合物可以作为氢的接受体，药物作为氢的给予体，反之亦然。本发明所加入的聚合物为聚乙烯吡咯烷酮类，含有五元吡咯环，主要为氢的接受体，而药物分子盐酸吡格列酮本身含有仲酰胺（NH）和盐酸盐，可以给予活泼氢。这种设计在理论基础上是可以增加难溶性药物的溶出。两者可能的相互作用机制为形成氢键，结构如下：

药物在聚合物中的高度分散有利于增加药物与溶出介质的接触面积。增溶的程度也与两者的比例有关。水溶性聚合物通常需要一定的比例才能达到药物的增溶。聚合物除了能增加难溶性药物溶解度外，还起到了抑制无定型药物结晶的作用。不同聚合物抑制无定型药物结晶的程度与机制不同。这种抑制结晶现象并增加稳定性的机制包括分子间作用力的加强、药物分子流动性的减弱和药物分子自由能的降低等。

在聚合物中加入表面活性剂可以共同促进难溶性药物的溶出，表面活性剂的加入使得药物和聚合物载体在溶出时更易与溶出介质接触，从而增加了药物的分散性。

发明内容

本发明的目的在于提供一种能显著加强难溶性药物溶出度的多元复合物。

本发明的再一个目的在于提供该多元复合物的制备方法。

本发明药物以无定型的形式分散在聚合物和表面活性剂所构成的联合载体中，这种联合的载体可以改善药物的水溶性，提高药物的溶出度，更有效地发挥治疗作用。

本发明所述的多元复合物，其中包括盐酸吡格列酮、聚合物和表面活性剂，盐酸吡格列酮、聚合物和表面活性剂的重量比为1：(0.5～10)：(0.5～10)。

所述的多元复合物以粉末形式存在。可以是固体分散体、包合物、冷冻干燥粉末和喷雾干燥粉末中任意一种，优选为固体分散体类粉末。

所述的聚合物载体包括药学常用的高分子聚合物，包括聚乙烯吡咯烷酮类聚合物，选自：包括聚乙烯吡咯烷酮k12，聚乙烯吡咯烷酮k17，聚乙烯吡咯烷酮k30，聚乙烯吡咯烷酮k90中的任意一种。

所述的表面活性剂为药剂学常用的表面活性剂，该表面活性剂可以是聚山梨酯20，脂肪酸山梨坦类，十二烷基硫酸钠，吐温-80，卖泽类，D-α-维生素E聚乙二醇1000琥珀酸酯，优选为十二烷基硫酸钠和D-α-维生素E聚乙二醇1000琥珀酸酯，再优选为D-α-维生素E聚乙二醇1000琥珀酸酯。

所述的多元复合物的粒径小于250μm。

所述的多元复合物经差示扫描量热法（DSC）和粉末X-射线衍生法（PXRD）测定，药物以无定型的形式存在。

所述的多元复合物主要采用溶剂挥干法进行制备。

所述的溶剂挥干法制备步骤包括：将聚合物、盐酸吡格列酮和表面活性剂溶解于溶剂中，使其成为均一相的溶液，放入圆底茄形瓶中，外水浴加热至50～60℃。在不断旋转下，溶剂开始蒸发，蒸干溶剂，在烧杯内侧会形成固态物质。刮下固态物质，放入60℃烘箱内干燥24小时，进一步去除残留溶剂，然后使用研钵研碎，并过80目筛，干燥即得多元复合物。

所述的制备方法中采用的溶剂包括甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、氯仿、二氯甲烷和丙酮。