[发明专利]微波辐射一步合成取代的吡咯-3-甲酸酯化合物的方法

说明书

技术领域

本发明涉及取代的吡咯-3-甲酸酯化合物的合成方法。

背景技术

取代的吡咯-3-甲酸酯化合物是一类重要的杂环药物中间体，目前已有文献报道采用两步法和三步法利用溴代酮、乙酰乙酸乙酯和胺为原料合成取代的吡咯3-甲酸酯化合物，如2001年Bijev，Atanas T.等人和2005年Boiko，Igor I.等人分别报道报道了以乙醇钠为碱性催化剂两步法合成吡咯3-甲酸酯化合物。其两步法的合成过程可表示如下：

其中的R可以是H、F或OCH₃。该过程为乙酰乙酸乙酯和溴代酮在强碱作用下制备1，4-二羰基化合物，经处理后，再与氨基化合物反应得到取代的吡咯3-甲酸酯化合物。2010年Kang，Suk Youn等人报道的《以5羟色胺和5羟色胺载体为目标的抗抑郁药含吡咯3-甲酰胺的芳基哌嗪衍生物》（Arylpiperazine-containing pyrrole3-carboxamide derivatives targeting serotonin5-HT_2A，5-HT_2C，and the serotonin transporter as a potential antidepressant）一文中公开了以NaH为碱催化三步法合成吡咯3-甲酸酯化合物。具体反应式如下：

无论是两步法，还是三步法，它们在第一步中采用强碱作为缚酸剂促进反应的进行，第二步采用酸性体系加速脱水反应。也就是说，现有的方法要求该反应第一步需在碱性条件下进行，而第二步则采用酸性体系。这就需要在第一步碱性体系中的反应结束后，将反应得到的中间体分离和纯化，然后才能进行第二步酸性体系中的反应，操作复杂，反应周期长。

发明内容

本发明是要解决现有的取代的吡咯-3-甲酸酯化合物的合成方法要分步进行，操作复杂的技术问题，而提供微波辐射一步合成取代的吡咯-3-甲酸酯化合物的方法。

本发明的微波辐射一步合成取代的吡咯-3-甲酸酯化合物的方法按以下步骤进行：

一、称取R₁取代的α-溴代苯乙酮、R₂取代的氨基化合物和R₃取代的乙酰乙酸酯加入到单口烧瓶中，其中R₁取代的α-溴代苯乙酮与R₂取代的氨基化合物的摩尔比为1：（0.5～2），R₁取代的α-溴代苯乙酮与R₃取代的乙酰乙酸酯的摩尔比为1：（0.5～4）；

其中R₁为H、甲基、甲氧基、乙氧基、硝基、羟基或卤原子；

R₂为C1～C6烷基、苯基、对甲基苯基、对硝基苯基、邻氯苯胺、对氯苯基、间氯苯胺或2，4-二氯苯基；

R₃为C1～C4烷基；

二、将单口烧瓶中放入频率为2400～2500MHz的微波反应器中，在微波反应器的微波功率为190～450W，温度为20～60℃的条件下反应，用TLC跟踪检测，当反应物反应完全，即原料点消失后，停止反应，将单口烧瓶从微波反应器中取出；

三、向单口烧瓶中加入水和有机溶剂进行萃取分离，收集有机相，再将有机相用无水硫酸镁干燥，浓缩后，得到粗产物；

四、将步骤三得到的粗产物重结晶后，得到取代的吡咯-3-甲酸酯化合物。

其中步骤四中重结晶时采用的混合溶剂为乙酸乙酯与石油醚按任意比的混合液，或者为乙酸乙酯与正己烷按任意比的混合液，或者为二氯甲烷与石油醚按任意比的混合液，或者为二氯甲烷与正己烷的按任意比的混合液。

步骤三中所述的有机溶剂为乙酸乙酯、二氯甲烷、氯仿、乙腈、苯、甲苯、乙醚或四氢呋喃。

本发明的反应方程式为：

本发明的方法，在微波促进下，改变反应的动力学性质，降低乙酰乙酸酯、溴代酮及氨基化合物反应脱去溴化氢及水的反应的活化能，使反应生成的溴化氢和水更容易离去，促进反应进行，生成吡咯衍生物，减少了反应时间，提高了反应效率。