[发明专利]制备帕利哌酮和其中间体的改进的方法

说明书

技术领域

本发明涉及制备高纯度的帕利哌酮(Paliperidone)的改进的方法和更具体地涉及经济上可行的和工业上有优势的制备帕利哌酮和其中间体的方法。

背景技术

下方显示的式I的化学命名为3-[2-[4-(6-氟苯并[d]异唑-3-基)-1-哌啶基]乙基]-7-羟基-4-甲基-l,5-二氮杂双环[4.4.0]癸-3,5-二烯-2-酮、分子式C₂₃H₂₇FN₄O₃和分子量为426.49g/mol的帕利哌酮是苯并异唑衍生物类的5-HT拮抗物。

帕利哌酮是抗紧张剂利培酮(Risperdone)的主要活性代谢物；在肝脏中被代谢的利培酮主要经细胞色素(CYP)P4502D6路径通过羟基化成为9-羟基利培酮或帕利哌酮。帕利哌酮具有与母体药物利培酮相当的药理特征和效价，但是具有更长的消除半衰期。由于其相对低程度的酶代谢，帕利哌酮不同于利培酮和大部分其他抗紧张剂。

其外消旋混合物以商标名出售并且用于精神分裂症的治疗。

3-哌啶基-1,2-苯并异唑，包括帕利哌酮，和它们的制备方法首次公开在EP专利号0368388中。EP‘388也描述制备有用的中间体的方法。

公开的制备帕利哌酮的方法之一包括：用在120份甲醇中的2.0份的10%钯炭(palladium-on-charcoal)催化剂，在常压下和在室温下氢化3-(2-氯乙基)-2-甲基-9-(苄氧基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮以形成3-(2-氯乙基)-6,7,8,9-四氢-9-羟基-2-甲基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮或其HCl盐作为油性残渣；接着在2-丙醇和2,2’-氧代二丙烷中收集所述残渣以形成沉淀的化合物，其接着用6-氟-3(4-哌啶基)-1,2-苯并异唑单氢氯化物在碱存在的情况下、在适当的溶剂下缩合，或可选地通过应用本领域熟知的相转移催化反应条件缩合。在氯仿中收集在反应结束时获得的油性残渣，并且通过首先使用氯仿和甲醇的混合物并且接着使用铵饱和的三氯甲烷和甲醇的混合物作为洗脱液以柱色谱法纯化两次。蒸发后获得的残渣从2-丙酮结晶进一步冲洗和重结晶。

上述方法的主要缺点是：(i)氯仿的使用，已知氯仿刺激呼吸道并且引起中枢神经系统影响，比如头疼、嗜睡、头晕；其也可引起肝脏和血液不适并且是可疑的人致癌物质；(ii)使用冗长的柱色谱法纯化，其通常不适于大规模的操作；(iii)催化氢化反应，其是不完全的、漫长的，并且形成副产物；和最后，(iv)尽管重复纯化步骤，通过EP‘388专利的方法获得的帕利哌酮不具有令人满意的药用纯度——商业化的必要条件。

ICH指南推荐了在规定界限内的杂质水平，即任何单个杂质小于0.1%并且杂质总量小于0.5%。

帕利哌酮API中主要的已知潜在杂质是帕利哌酮N-氧化物(杂质A)，酮帕利哌酮(杂质B)，和在制备方法的较早阶段的脱氯杂质(杂质C)，其化学结构显示在下方。

鉴于上述，作出了大量的努力以克服这些缺点。

PCT公开号WO2008/021346公开了纯化帕利哌酮的各种方法：(i)通过在溶剂(各种筛选的溶剂)中结晶，(ii)通过溶剂/抗溶剂方法的结晶；(iii)通过经活性炭过滤以避免冗长的柱色谱纯化。

帕利哌酮在大部分有机溶剂中几乎不溶，使得其纯化困难并且需要使用大量的溶剂，其除了是浪费之外也还可能是危险的。

PCT公开号WO2008/024415公开了制备用于制备帕利哌酮的关键中间体的方法。该方法涉及在甲醇存在下、腐蚀性条件的情况下使用32%的HCl并且产生包含不小于5%脱氯-杂质的帕利哌酮。

PCT公开号WO2009/060297公开了通过形成其酸加成盐制备纯的帕利哌酮的方法；所述酸加成盐通过与碱反应进一步转化成帕利哌酮游离碱。

PCT公开号WO2010/004578公开了一种方法，其中获得的帕利哌酮进一步用合适的还原剂——氢硼化钠处理，以将形成的酮杂质还原成帕利哌酮。

PCT公开号WO2011/006638公开了通过在有机溶剂中在存在水的情况下缩合3-(2-氯乙基)-6,7,8,9-四氢-9-羟基-2-甲基-4H-吡啶并[1,2-a]-嘧啶-4-酮或其盐与6-氟-3-(哌啶-4-基)-1,2-苯并异唑或其盐来制备帕利哌酮的方法，并且其中反应介质的pH在6和14之间。通过用中性pH的活性炭过滤帕利哌酮的热2-丙醇溶液，实现帕利哌酮的结晶纯化。