[发明专利]人Nectin‑2蛋白的应用

说明书

技术领域

本发明涉及生物医药领域，具体地说，涉及人Nectin-2蛋白的应用。

背景技术

肥胖的发生是机体能量代谢失调的结果，即当机体能量摄入超过能量消耗时，余下的能量几乎完全转化为脂肪，储藏于全身白色脂肪中。肥胖既是一种独立的疾病，又是Ⅱ型糖尿病、心血管病、高血压、中风和多种癌症的诱发因素。肥胖在世界范围内呈现出爆发性流行的趋势，目前我国超重人群2.7亿以上，肥胖者9.6千万以上。肥胖诱发很多疾病包括：Ⅱ型糖尿病、非酒精脂肪肝、胆结石、心血管病和老年痴呆症，有些甚至是癌症的主要诱发因素。肥胖是指一定程度的明显超重与脂肪层过厚，由于食物摄入过多或机体代谢的改变而导致体内脂肪积聚过多造成体重过度增长并引起人体病理、生理改变的一种表现。与正常体质者相比，肥胖本身并没有太多明显特征，但是肥胖会带来很多严重的并发症，包括高血压、脑卒中、糖尿病、心血管疾病、脂代谢异常、肿瘤和其他代谢性疾病的发生率明显增加，而且肥胖与Ⅱ型糖尿病并存，表现为胰岛素抵抗、糖耐量减低。肥胖已经成为21世纪影响人健康的主要危险因素之一，严重危害人的身体健康及生活质量。

然而，传统的减肥药物主要用来控制食欲和抑制营养吸收，而市面上的很多减肥药物大多副作用明显，或者效果不稳定，容易反弹。因此利用行之有效的方法迅速控制肥胖的蔓延已迫在眉睫。

人体内除了白色脂肪之外，还存在棕色脂肪。棕色脂肪中含有丰富的线粒体，以直接产生热量的方式来消耗能量。研究结果表明，棕色脂肪的活性与身体质量指数呈显著性负相关，而且有活性的棕色脂肪可以消耗大量的脂肪和血糖，进一步提示棕色脂肪在能量代谢过程中起着非常重要的作用。但迄今尚没有任何直接的证据表明棕色脂肪参与机体的能量代谢。最新研究结果提示，相对于控制食欲和抑制营养吸收等传统的抗肥胖疗法，通过棕色脂肪增加机体的能量消耗很可能成为治疗肥胖和糖尿病的新方法。目前尚没有将棕色脂肪分泌的蛋白用于治疗糖尿病、肥胖症及肥胖症相关疾病的相关报道。

Nectin-2是免疫球蛋白超家族成员Nectin家族中的一员。Nectin-2与该家族的其它成员Nectin-1、Nectin-3和Nectin-4结构相似，均属于单次跨膜蛋白，其膜外具有1个免疫球蛋白超家族V样结构域和2个免疫球蛋白超家族C样结构域。研究表明，Nectin-2在各种组织和细胞系中广泛表达，在内皮细胞和上皮细胞起黏附分子的作用，参与细胞间的相互作用和连接。Nectin-2作为细胞黏附分子，能够亲同种或与异种相互作用，即细胞膜上的Nectin-2胞外域可与不同细胞表面上的同类分子或不同类分子相互作用。已有报道中，对于与高血脂有关的ApoE、ApoC1和Tomm40等基因研究较多，而与这些基因位于同一个染色体上，且遗传距离与这些基因较近的、并在棕色脂肪里高表达的Nectin-2对脂肪代谢功能的研究尚未见报道。推测Nectin-2有可能参与脂肪酸代谢。

发明内容

本发明的目的是从促进能量代谢的全新角度出发，提供人Nectin-2蛋白在促进机体能量消耗中的功能，从而达到治疗糖尿病、肥胖以及相关疾病的全新用途。

为了实现本发明目的，本发明首先提供一种融合蛋白，所述融合蛋白由三个连续的免疫球蛋白样结构域（Immunologlobin-like domain，Ig-like domain）组成（图1），分别是N端的一个Ig-like V结构域和C端的两个Ig-like C2-type1和Ig-like C2-type2结构域，三个结构域之间由两段Linker（Linker1和Linker2）连接。其中，N端的Ig-likeV结构域、中间的Ig-like C2-type1结构域以及C端的Ig-like C2-type2结构域的氨基酸序列分别如SEQ ID No.1-3所示。每段Linker由1-10个氨基酸串联而成。例如，Linker1的氨基酸序列为RVIAK，Linker2的氨基酸序列为VRYP。Linker也可为其他柔性氨基酸序列，例如GGGGS或GGGGS的重复片段等。

前述的融合蛋白为人Nectin-2蛋白的ECD区（即胞外区，图1），其为：

1）由SEQ ID No.4所示的氨基酸序列构成的蛋白；或

2）SEQ ID No.4所示氨基酸序列经取代、缺失和/或添加一个或几个氨基酸且同等功能的由1）衍生的蛋白；或

3）与SEQ ID No.4所示氨基酸序列的同源性在90%以上的氨基酸序列构成的蛋白。