[发明专利]利用mTOR抑制剂治疗神经内分泌肿瘤

说明书

本申请为2006年11月20日提交的申请号为PCT/EP2006/068656、发明名称为“利用mTOR抑制剂治疗神经内分泌肿瘤”的国际申请的分案申请，该国际申请于2008年7月18日进入中国国家阶段，申请号为200680051365.0。

技术领域

本发明涉及有机化合物，特别是涉及mTOR抑制剂在神经内分泌肿瘤治疗中的用途。

背景技术

本文中所用的mTOR抑制剂是靶向于细胞内mTOR(“雷帕霉素的哺乳动物靶点”)的化合物。mTOR是磷脂酰肌醇3-激酶(P13-激酶)相关激酶族的成员。化合物雷帕霉素和其它mTOR抑制剂通过与其细胞内受体FKBP12(FK506-结合蛋白12)形成复合物而抑制mTOR活性。mTOR通过调节一些不同翻译蛋白的磷酸化状态而调节特定mRNA的翻译，所述翻译蛋白主要是4E-PB1、P70S6K(p70S6激酶1)和eEF2。

雷帕霉素是由吸水链霉菌产生的下式的已知的大环内酯抗生素

其它mTOR抑制剂包括雷帕霉素衍生物，例如包括在第40和/或16和/或32位被取代的雷帕霉素。

其它mTOR抑制剂的实例包括40-O-烷基-雷帕霉素衍生物，例如40-O-羟基烷基-雷帕霉素衍生物，例如40-O-(2-羟基)-乙基-雷帕霉素(依维莫司)，

在40位上被杂环基取代的雷帕霉素衍生物，例如40-表-(四唑基)-雷帕霉素(也被称为ABT578)，

32-脱氧-雷帕霉素衍生物和32-羟基-雷帕霉素衍生物，如32-脱氧-雷帕霉素，

16-O-取代的雷帕霉素衍生物如16-戊-2-炔氧基-32-脱氧-雷帕霉素、16-戊-2-炔氧基-32(S或R)-二氢-雷帕霉素或16-戊-2-炔氧基-32(S或R)-二氢-40-O-(2-羟基乙基)-雷帕霉素,

在40位氧上被酰化的雷帕霉素衍生物，例如40-[3-羟基-2-(羟基-甲基)-2-甲基丙酸酯]-雷帕霉素(也被称为CCI779或特罗莫司(temsirolimus)),

如WO9802441或WO0114387中公开的雷帕霉素衍生物(有时也被称为雷帕霉素类似物(rapalogs))，例如包括AP23573，如40-O-二甲基氧膦基-雷帕霉素,

以百利莫司(biolimus)(百利莫司A9)的名称公开的化合物,包括40-O-(2-乙氧基)乙基-雷帕霉素，和以TAFA-93、AP23464、AP23675或AP23841的名称公开的化合物；或

mTOR抑制剂，例如在WO2004101583、WO9205179、WO9402136、WO9402385和WO9613273中公开的化合物。

优选的mTOR抑制剂包括

雷帕霉素，和/或

40-O-(2-羟基乙基)-雷帕霉素，和/或

32-脱氧-雷帕霉素，和/或

16-戊-2-炔氧基-32-脱氧-雷帕霉素，和/或

16-戊-2-炔氧基-32(S或R)-二氢-雷帕霉素，和/或

16-戊-2-炔氧基-32(S或R)-二氢-40-O-(2-羟基乙基)-雷帕霉素，和/或

40-[3-羟基-2-(羟基-甲基)-2-甲基丙酸酯]-雷帕霉素(也被称为CCI779)和/或

40-表-(四唑基)-雷帕霉素(也被称为ABT578)，和/或

所谓的雷帕霉素类似物，例如在WO9802441、WO0114387和WO0364383中公开的化合物、AP23573、AP23464、AP23675或AP23841，例如AP23573，和/或

以TAFA-93的名称公开的化合物，和/或

以百利莫司的名称公开的化合物。

mTOR抑制剂更优选地选自

雷帕霉素，和/或

40-O-(2-羟基乙基)-雷帕霉素，和/或

32-脱氧-雷帕霉素，和/或

16-戊-2-炔氧基-32-脱氧-雷帕霉素，和/或

16-戊-2-炔氧基-32(S或R)-二氢-雷帕霉素，和/或

16-戊-2-炔氧基-32(S或R)-二氢-40-O-(2-羟基乙基)-雷帕霉素，和/或

40-[3-羟基-2-(羟基-甲基)-2-甲基丙酸酯]-雷帕霉素(也被称为CCI779)和/或

40-表-(四唑基)-雷帕霉素(也被称为ABT578)，和/或