[发明专利]高光学纯度R-(+)-2-氯丙酸的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种医药、营养补充剂等中间体制备方法，具体涉及一种高光学纯度R-(+)-2-氯丙酸的制备方法。 

背景技术

R-(+)-2-氯丙酸是合成医药，营养补充剂等重要中间体之一，由于光学对映体在生物活性、毒性及代谢机理等方面都有所不同，因此单一对映体的制备极为重要。近年来手性医药市场不断发展壮大，随着环境保护标准越来越严格和药效的高效低毒性要求越来越高，单一对映体药物的研究和应用已显得越来越重要，因此高光学纯度R-(+)-2-氯丙酸的制备具有重要的意义。 

发明内容

本发明的目的是：提供一种工艺简单、化学纯度高、成本低、污染少、适合于工业化生产的高光学纯度R-(+)-2-氯丙酸的制备方法。 

为实现上述目的，本发明采用了以下技术方案。 

所述的高光学纯度R-(+)-2-氯丙酸的制备方法，其特点是：包括以下步骤：(一)、在反应用容器中加入L-乳酸甲酯和吡啶，将反应用容器升温至63℃～68℃，向反应用容器中缓慢滴加氯化亚砜，滴加完毕后将反应用容器升温至72～78℃，保温反应，生成含R-(+)-2-氯丙酸甲酯、氯化氢和二氧化硫的混合物；(二)、将反应用容器降温至25～30℃，向反应用容器中缓慢滴加水纯化，洗去未反应的氯化亚砜以及生成的氯化氢和二氧化硫，然后静置分层，分出含有R-(+)-2-氯丙酸甲酯的有机层；(三)、将步骤(二)分出的有机层加入配有精馏塔装置的四口瓶中，向有机层中加入硫酸水溶液催化水解，升温至105℃～110℃，常压反应，收集塔顶温度低于90℃的共沸馏分，当GC跟踪四口瓶中R-(+)-2-氯丙酸甲酯≤0.5％(wt)时，将收集的共沸馏分中的下层有机层再次加入四口瓶中，而将上层的水层和甲醇层排去，然后滴加同等体积的水于四口 瓶中，确保酸浓度不变，继续精馏；重复以上精馏操作2次或3次，直至无共沸物流出，当GC跟踪四口瓶中R-(+)-2-氯丙酸甲酯≤0.5％(wt)时，控制真空0.090MPa～0.095MPa继续蒸馏，收集80℃以下馏分，当馏分中R-(+)-2-氯丙酸≥99.5％(wt)、水份≤0.5％(wt)时，控制真空0.098MPa～0.1MPa收集100℃～105℃的馏分，得到高光学纯度的R-(+)-2-氯丙酸。 

进一步地，前述的高光学纯度R-(+)-2-氯丙酸的制备方法，其中，步骤(一)中L-乳酸甲酯和吡啶的摩尔比为240：1；L-乳酸甲酯与氯化亚砜的摩尔比为1：1.05，并且氯化亚砜在1±0.2小时滴加完成，滴加完毕后保温反应3±0.5小时。 

进一步地，前述的高光学纯度R-(+)-2-氯丙酸的制备方法，其中，步骤(三)中的硫酸水溶液的质量浓度为8％～12％。 

进一步地，前述的高光学纯度R-(+)-2-氯丙酸的制备方法，其中，所述的L-乳酸甲酯的纯度≥99％。 

本发明的有益效果：一、采用10％的硫酸水溶液催化水解，避免氢氧化钠水解手性杂质多，可以很好地降低手性杂质产生，提高光学纯度，保证收率；二、反应的同时将生成的甲醇蒸馏出，确保反应完全，促进反应的速率；三、能耗得以大大降低，工艺简单、生产周期短、产品纯度高、成本低、污染少，适合于工业化规模应用。 

具体实施方式

下面结合优选实施例对本发明所述的高光学纯度R-(+)-2-氯丙酸的制备方法作进一步的说明。 

实施例1。 

(1)在装有搅拌、温度计、恒压滴加漏斗、冷凝管及尾气吸附装置的3000ml四口瓶中加入1000g(9.6mol)L-乳酸甲酯和3g(0.04mol)吡啶，将四口瓶升温至65℃并保持恒温，向四口瓶中缓慢滴加1200g(10.1mol)氯化亚砜，约1h滴加完成。滴加完毕后将四口瓶升温至75℃，保温反应3h左右，直至GC跟踪检测L-乳酸甲酯≤0.5％(wt)。本实施例中所选用的L-乳酸甲酯的纯度≥99％。 

(2)将四口瓶降温至室温25℃，向四口瓶中缓慢滴加800ml水，洗去未反应的氯化亚砜以及生成的氯化氢和二氧化硫，然后静置分层，分出含R-(+)-2-氯丙酸甲酯的下层有机层约1200g。