[发明专利]一种戊糖化合物的中间体及其制备方法

说明书

本发明涉及一种戊糖化合物的中间体及其制备方法，具体涉及一种磺达肝葵钠中间体IA和IB及其制备方法；本发明以取代的苯甲酰基作为中间体IA的羟基保护基，再用IA制备磺达肝葵钠的中间体IB，操作简单，产率和收率均较高，并且各步反应中间体易于固化和纯化，更适合工业化生产；同时，本发明还涉及中间体IB在制备磺达肝葵钠中的用途。

技术领域

本发明属于药物化学合成技术领域，涉及一种戊糖中间体，具体涉及一种磺达肝癸钠的中间体及其制备方法。

背景技术

磺达肝癸钠(Fondaparinux sodium)是完全人工合成的具有抗凝剂活性的肝素硫酸化的戊糖，由法国Sanofi Winthrop Industrie研制生产的第一个抗凝血酶依赖的Xa因子的间接抑制剂，其设计是以普通肝素(UFH)和低分子肝素(LMWH)中均包含的天然戊糖结构为基础，通过结构改良，显著增加了其与抗凝血酶III的亲和力，并优化了药代动力学特性。与UFH或LMWH相比，磺达肝癸钠具有更好的抗凝活性和更长的半衰期(15-20h)，不会引起凝血酶原失活，同时能显著降低出血等副作用，是较安全的药物。

磺达肝癸钠的CAS号：114870-03-0；中文化学名称：甲基O-(2-脱氧-6-O-磺酸基-2-磺酰胺基-α-D-吡喃葡萄糖)-(1→4)-O-(β-D-吡喃葡萄糖醛酸)-(1→4)-O-(2-脱氧-3,6-O-二磺酸基-2-磺酰胺基-α-D-吡喃葡萄糖)-(1→4)-O-(2-O-磺酸基-α-L-吡喃艾杜糖醛酸)-(1→4)-2-脱氧-6-O-磺酸基-2-磺酰胺基-α-D-吡喃葡萄糖苷十钠盐。结构式如下：

美国专利US4818816描述了一种磺达肝癸钠的合成方法，该方法需要50多个步骤，出产率仅为0.1％，因为合成路线较长，总收率偏低，导致产品价格昂贵，不利于药物的推广与普及；同时较长的合成路线带来了大量的污染，不利于工业化大规模生产。

发明内容

本发明针对现有技术不足，提供了一种磺达肝癸钠的中间体及其合成方法，使中间体2到11及中间体IB均易于固化和纯化，从而提高产率，简化磺达肝癸钠的合成工艺，降低生产成本，更适合用于工业生产中。为实现上述目的，本发明采用以下技术方案：

本发明首先提供磺达肝癸钠的中间体式IA所示化合物：

其中，Bn是苄基，R₁，R₂，R₃，R₄，R₅分别独立选自以下：氢，卤素，C_1～6支链或直链烷基，或硝基。进一步的R₃优选甲基，R₁，R₂，R₄，R₅优选氢。

在此处以及本公开的全部范围内提供的结构式中，除非另作具体说明，单独的或结合任何其他术语的“卤”或“卤素”是指诸如氯(Cl)、氟(F)、溴(Br)和碘(I)等卤素，Bn是指苄基，Ac是指乙酰基，Me是指甲基，TMSOTf是指三氟甲基磺酸三甲基硅酯，DBU是指1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯，EDCI是指1-乙基-3-(3-二甲胺丙基)碳二亚胺盐酸盐，HOBt是指1-羟基苯并三唑，DMAP是指4-二甲氨基吡啶，DDC是指二环己基碳二亚胺，TEMPO是指2,2,6,6-四甲基哌啶-1-氧化物。

本发明还提供了磺达肝癸钠的中间体如式IB所示化合物：

其中，R₁、R₂、R₃、R₄、R₅如上述式IA所示化合物中的定义。