[发明专利]抗霉素类似物及其制备方法和用途

说明书

本发明涉及抗霉素类似物及其制备方法和用途，具体地公开了一类新型的抗霉素类似物，其结构如式Ⅰ或式Ⅱ所示，式中，R₁、R₂和R₃同说明书中所定义。本发明还公开了该抗霉素类似物的制备方法和用途。本发明的抗霉素类似物的抗真菌活性提高了1倍，而细胞毒性提高了66倍。

技术领域

本发明属于生物技术工程领域，具体地涉及使用链霉菌重组菌株AL2110，通过前体喂养发酵制备脱酰基抗霉素类似物，以及在酰基转移酶AntB的存在下制备抗霉素类似物的方法。

背景技术

抗霉素是九元环二内酯类抗生素，其九元环上通过酰胺键连接3-甲酰胺基水杨酸，和两个具有多种变化的取代基团R₁和R₂。目前所报道的抗霉素类似物根据R₁和R₂基团的不同组合已有44种。它们都是由链霉菌产生，并具有广谱的抗真菌活性和诱导细胞凋亡的活性。目前抗霉素主要有两个用途，首先在生命科学研究中被作为工具药物用来抑制线粒体呼吸链电子传递，另外在渔业生产中被用来特异性的清除有害鱼类。

但是由于抗霉素天然组分复杂，化学性质相似，从产生菌中分离得到单一组分困难，因而目前人们通常将多种抗霉素组分的混合物进行使用，因此缺乏对于抗霉素单一组分生物学活性的认识。另外由于抗霉素结构的复杂性，采用化学合成的方法来生产其类似物操作繁琐，而且产率低下。因而对于抗霉素单一组分生物学活性的发掘和筛选受到了严重的阻碍。

发明内容

本发明的目的在于提供一类更高活性的抗霉素类似物，以及提供所述抗霉素类似物的制备方法和用途。

本发明第一方面提供了一种抗霉素类似物，其结构如式Ⅰ或式Ⅱ所示：

式中，

R₁选自：取代或未取代的C_1-10烷基、-C_1-10亚烷基-C≡CH，其中，所述的“取代”指基团中一个或多个H被选自下组的取代基所取代：卤原子、苯基、C_6-8环烷基；

R₂为-CO-R₄、-CO-CH=CH-R₅或-CO-CH=C-R₆R₇，式中，R₄选自：苯基、吡啶基、取代或未取代的C_1-10烷基，其中，所述的“取代”指基团中一个或多个H被选自下组的取代基所取代：卤原子、苯基、羟基、羧基、乙炔基；R₅选自：苯基、取代或未取代的C_1-10烷基，其中，所述的“取代”指基团中一个或多个H被选自下组的取代基所取代：卤原子、苯基、羟基、羧基、乙炔基；R₆、R₇各自独立地为C_1-10烷基；

R₃为H或卤原子；

附加条件是，所述抗霉素类似物不包括下列化合物：

在另一优选例中，所述R₃为H或氟原子。

在另一优选例中，所述R₁选自：取代或未取代的C_1-8烷基、-C_1-6亚烷基-C≡CH，其中，所述的“取代”指基团中一个或多个H被选自下组的取代基所取代：卤原子、苯基、C_6-8环烷基。