[发明专利]一种催化合成高纯度4-氯甲基-5-甲基-1,3-二氧杂环戊烯-2-酮的方法

说明书

一、技术领域

本发明涉及一种有机化合物的催化合成方法，具体地说是一种催化合成高纯度4-氯甲基-5-甲基-1,3-二氧杂环戊烯-2-酮的方法。

二、背景技术

4-氯甲基-5-甲基-1,3-二氧杂环戊烯-2-酮是半合成青霉素酯类药物如仑氨苄西林、美西林（Lenampicillin,Mecillinam）等的非常有用的接枝侧链，用来改善药物的稳定性和吸收度，提高生物活性，降低副作用。也用来制备胺类药物，如诺氟沙星（Norfloxacin prodrug）等。

现有技术中合成4-氯甲基-5-甲基-1,3-二氧杂环戊烯-2-酮的主要方法是由氯气或N-氯代丁二酰亚胺氯代反应而得，例如Tetrahedron Letters,1972,170-1704,USP4428806，JP6010577，US4448732等。由于氯气法反应收率低，且氯气毒性太大，存在很大的安全问题。而N-氯代丁二酰亚胺法收率也很低，且成本高。所以这两种方法都存在工业应用价值低等缺点。

此外还有一种方法是4,5-二甲基-1,3-二氧杂环戊烯-2-酮（DMDO）直接与磺酰氯进行反应，其中磺酰氯为氯代试剂，如CN200810061289。但是此反应会生成二氯加成物4,5-二氯-4,5-二甲基-1,3-二氧杂环戊烷-2-酮，很难与目标产物完全分离，因此虽然操作简单，但产物不纯，也因此降低了其工业应用价值。

三、发明内容

本发明旨在提供一种催化合成高纯度4-氯甲基-5-甲基-1,3-二氧杂环戊烯-2-酮的方法，以提高4-氯甲基-5-甲基-1,3-二氧杂环戊烯-2-酮合成的选择性和收率，并且本发明方法是一步反应，无副产物，操作简单，生产成本低，三废少且易处理。

本发明解决技术问题采用如下技术方案：

本发明催化合成高纯度4-氯甲基-5-甲基-1,3-二氧杂环戊烯-2-酮的方法，按以下步骤操作：

以4,5-二甲基-1,3-二氧杂环戊烯-2-酮（DMDO）为原料，以磺酰氯为氯代试剂，在催化剂的作用下于有机溶剂中室温反应1-5小时，反应结束后蒸发除去溶剂，得到目标产物4-氯甲基-5-甲基-1,3-二氧杂环戊烯-2-酮；

所述催化剂选自苯基氯化硒、有取代基的芳基硒化合物或固载在高分子聚合物上的硒类化合物；

所述DMDO与所述磺酰氯的摩尔量之比为1:0.8-5.0。

所述DMDO与所述磺酰氯的摩尔量之比优选为1:0.8-2.5。

所述催化剂的摩尔量为所述DMDO摩尔量的0.5%-50%。

所述有机溶剂选自四氢呋喃、氯仿、四氯化碳、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、环己烷、乙醚、二丁基醚或苯。所述有机溶剂优选二氯甲烷。

所述有机溶剂的质量为所述DMDO质量的2-20倍。

所述有机溶剂的质量优选为所述DMDO质量的2-10倍。

所述有取代基的芳基硒化合物中的取代基为给电子取代基或吸电子取代基，所述给电子取代基选自烷基、烷氧基或二甲氨基，所述吸电子取代基选自-CN或酰基。

所述固载在高分子聚合物上的硒类化合物为固载在聚苯乙烯上的溴化硒。

所述催化剂优选为苯基氯化硒。

所述固载在聚苯乙烯上的溴化硒（又称聚苯乙烯基溴化硒）是按以下方法制备得到的：

1）将聚苯乙烯颗粒分散于环己烷中，加入正丁基锂和四甲基乙二胺(TMEDA)，65℃反应4h，反应结束后过滤并用四氢呋喃（THF）洗涤，得到含锂的聚苯乙烯；其中聚苯乙烯、正丁基锂和TMEDA的摩尔比为1：24：20-30，聚苯乙烯数均分子量在5-7万。

2）向所述含锂的聚苯乙烯中加入二甲基二硒醚（MeSe-SeMe）和THF，0℃反应30min，得到具有甲基硒基团的聚苯乙烯，为浅黄色树脂；二甲基二硒醚的添加量为每克聚苯乙烯2.0mmol。

3）向所述具有甲基硒基团的聚苯乙烯中加入溶有Br₂的三氯甲烷溶液，其中聚苯乙烯与Br₂的摩尔比为1：0.9，于0℃反应10min后过滤、洗涤，然后加入乙醇中于70℃继续反应1h，反应结束后分离、过滤并洗涤，得到聚苯乙烯基溴化硒，为深红色树脂。

本发明具体制备步骤如下：

将DMDO和有机溶剂二氯甲烷加入到反应器中，再向反应器中加入催化剂，室温下向反应器中滴加磺酰氯，控制滴加时间为2-4小时，滴完后保温反应1-5小时，后旋蒸除去溶剂，即得目标产物4-氯甲基-5-甲基-1,3-二氧杂环戊烯-2-酮。反应过程如下：