[发明专利]β-肾上腺素受体biased拮抗剂在制药中的用途

说明书

本发明涉及中枢神经系统药物领域，具体涉及β‑肾上腺素受体biased拮抗剂在制药中的用途。尤其涉及β‑肾上腺素受体biased拮抗剂卡维地洛：carvedilol和阿普洛尔：alprenolol在制备促进中枢神经系统学习记忆的药物中的用途。本发明经新物体辨别和条件性恐惧记忆的两种不同小鼠记忆模型试验，结果证实β‑肾上腺素受体biased拮抗剂卡维地洛或阿普洛尔能提高小鼠条件性恐惧记忆的再巩固并对新物体辨别记忆的再巩固无明显影响，而β‑肾上腺素受体非biased拮抗剂如普奈洛尔和倍他洛儿，却抑制小鼠条件性恐惧记忆和物体辨别记忆的再巩固。本发明的β‑肾上腺素受体biased拮抗剂可制备进神中枢神经系统学习记忆的药物。

技术领域

本发明涉及中枢神经系统药物领域，涉及β-肾上腺素受体biased拮抗剂在制药中的用途。尤其涉及β-肾上腺素受体biased拮抗剂（例如卡维地洛：carvedilol和阿普洛尔：alprenolol）在制备促进中枢神经系统学习记忆的药物中的用途。

背景技术

目前对脑高级功能之一的记忆的研究是神经科学领域的前沿热点，也是当今自然科学领域的25个重大难题之一，尤其对于负责学习记忆的神经系统是如何存储和管理外界大量信息的研究一直是神经科学的一个重要挑战。因此，对于记忆各个层面的研究，对于理解神经系统重大脑疾病如老年痴呆，创伤后应激综合症等的发病机制和临床治疗是尤为重要的。

研究显示，通常记忆大致分为如下阶段：记忆的获得(memory encoding)，巩固(consolidation)，记忆信息的读取（也叫记忆的再激活retrieval），再巩固(reconsolidation)。记忆的巩固理论最初由Muller和Pilzecker在1900年提出，近年来Dudai提出较为具体和详细的巩固假说：当大脑获得外界信息即刻形成瞬时记忆或短时记忆，此时的短时记忆不稳定易丢失，只有当短时程记忆转化为长时程记忆，信息才能被强化、整合、重组，系统性存储于一些特定脑区，最后变得稳固。若记忆信息被读取后，记忆将再次经历重新稳定的过程，称之为记忆再巩固。之前的研究认为记忆一旦被巩固下来后，其强度不再变化，并且不易被破坏。然而有研究发现记忆被巩固后并非一直处于休眠状态或者保持固定不变的强度。1968年Misanin等人认为已形成的记忆被再激活后，记忆将重新进入不稳定状态。2000年Nader等人再次提出并证明对记忆再巩固的破坏将导致记忆的丢失或记忆的过度强化。因此，业界认为，即使被巩固的记忆其强度和框架仍然会发生改变。在相似经历的诱导下，巩固的记忆被再次激活，原先稳定的记忆变得脆弱易变，在此过程中，记忆能被修改，擦除，或得到强化。因此，记忆再巩固并非是记忆的终点，而是记忆巩固的延续，并且能及时对原先的记忆框架的进行修改，更新或增强。但是目前记忆再巩固的研究处于假说提出和机制探索阶段，整个理论体系尚不完善，并且参与调控的神经环路及分子基础十分不清楚。此外，大量研究表明早老性痴呆患者或转基因动物的长时程记忆有明显损伤，包括了记忆再巩固过程；而创伤后应激综合征的患者表现为记忆再巩固的过度强化。因此对于促进或干预记忆再巩固的药物研究具有重要临床意义和应用价值。