[发明专利]一种4-氯-5-甲基嘧啶的制备方法

说明书

技术领域

本发明属于化学技术领域，涉及一种4-氯-5-甲基嘧啶的制备方法。

 

背景技术

4-氯-5-甲基嘧啶是药物合成中重要的中间体，可应用于苯二氮卓类药物的合成、辣椒素受体（VR1）的合成以及TRPV1的合成。目前4-氯-5-甲基嘧啶的的制备方法，有关的文献报告如下：

《有机化学》（1984,49（2）：296-300,大卫.柯芬（David L. Coffen））公开的4-氯-5-甲基嘧啶的合成路线如下所示：

该合成4-氯-5-甲基嘧啶的工艺路线反应步骤较长,每一个反应阶段都需较多反应步骤，且操作较为复杂。

PCT Int.Appl.,2010041054，2010，McDonald（麦当娜）, Edward（爱德华）等人公开的制备4-氯-5-甲基嘧啶的工艺路线如下所示： 

其制备4-氯-5-甲基嘧啶的工艺路线反应步骤较多，操作较为复杂，且需要回流操作16小时，效率较低。反应中使用了雷尼镍作为催化剂，参加反应之后的雷尼镍仍然可能含有大量的氢气，应在通风处销毁，雷尼镍燃烧时会产生有害气体；直接接触雷尼镍可能会导致呼吸道发炎，也可以引起眼睛和皮肤刺激性的损害，吸入会导致鼻腔和肺部的纤维化，对人体的伤害较大。

 

发明内容

本发明的目的在于克服上述缺点而提供的一种反应步骤短、产品收率高、操作简单、成本低且安全环保的4-氯-5-甲基嘧啶的制备方法。

本发明的一种4-氯-5-甲基嘧啶的制备方法，包括如下步骤：

（1）4-氯-5-甲基-6-肼基嘧啶的合成

向反应器中加入A溶剂82～105质量份，室温搅拌下加入水合肼60质量份，搅拌均匀后再加入水合肼质量0.85～0.92倍量的4,6-二氯-5-甲基嘧啶，升温至60℃～80℃反应至薄层色谱检测反应完全，冷却，抽滤，滤饼用蒸馏水清洗，烘干至恒重，得4-氯-5-甲基-6-肼基嘧啶；

（2）4-氯-5-甲基嘧啶的合成

向反应器中加入B溶剂78～119质量份，再加入100～150质量份蒸馏水及4-氯-5-甲基-6-肼基嘧啶50质量份，搅拌下加入4-氯-5-甲基-6-肼基嘧啶质量2.2～2.8倍量的氧化汞进行反应，反应温度控制在20～60℃，反应30～40分钟,抽滤，用100～200质量份的石油醚洗涤滤饼，所得滤液再用150～220质量份的石油醚提取，用无水硫酸钠干燥石油醚层，减压蒸出溶剂，得产物4-氯-5-甲基嘧啶。

A溶剂为异丙醇，或甲醇：异丙醇的同体积混合溶液。

B溶剂为甲醇，乙醇或异丙醇。

    上述的一种4-氯-5-甲基嘧啶的制备方法，其中：第（1）步中清洗滤饼的蒸馏水用量为150～180质量份。

上述的一种4-氯-5-甲基嘧啶的制备方法，其中：石油醚分两次提取。

本发明与现有技术相比，具有明显的有益效果，从以上技术方案可知：本发明的一种4-氯-5-甲基嘧啶的制备方法，以4,6-二氯-5-甲基嘧啶为原料，经过还原、取代得到4-氯-5-甲基嘧啶，化学反应式如下：

       Ⅲ                     Ⅱ                  Ⅰ

4-氯-5-甲基-6-肼基嘧啶（Ⅱ）制备4-氯-5-甲基嘧啶（Ⅰ）的反应需在氧化汞的作用下进行，氧化汞作为反应的催化剂兼氧化剂，在加快反应进程的同时较好的控制反应条件，使反应的温度控制在20℃～60℃之间。反应中间体4,6-二氯-5-甲基嘧啶（Ⅲ）制备4-氯-5-甲基-6-肼基嘧啶的反应温度控制在60℃～80℃。本方法产品平均收率可达到87%，方法具有反应步骤短，操作简单等有益效果，可应用于工业化生产过程中。

本发明的具体实施方式由以下实施例详细给出。

  

具体实施方式

下面结合实例对本发明进行详细描述，进一步解释和说明本发明的技术方案特点。

实施例1

（1）4-氯-5-甲基-6-肼基嘧啶的合成

向反应器中加入甲醇与异丙醇按同等体积配制的混合溶液82g，室温搅拌下加入60g水合肼，搅拌均匀后再加入4,6-二氯-5-甲基嘧啶51g,升温至60℃反应至薄层色谱检测反应完全，冷却，抽滤，滤饼用150g蒸馏水来清洗至无色，烘干至恒重，得白色固体4-氯-5-甲基-6-肼基嘧啶46.89g，产率为94.5%。