[发明专利]替拉瑞韦关键中间体的制备方法

说明书

技术领域：

本发明一种丙肝治疗药物合成中间体的制备方法。具体地说本发明涉及替拉瑞韦关键中间体IV合成制备方法。

背景技术：

替拉瑞韦（Telaprevir）是由美国Vertex制药公司开发，于2011年5月在美国上市，获准与聚乙二醇干扰素α和利巴韦林联用，用于治疗1型慢性丙型肝炎患者。替拉瑞韦是一种可逆的HCVNS3/NS4A蛋白酶抑制剂，动物试验和临床试验都表明它可以有效地直接攻击HCV并阻断其复制，对HCV的抑制作用持久，将成为丙型肝炎病毒的新型治疗药物。

替拉瑞韦分子结构复杂，含有6个手性中心，该产品的主要特点在于，含有5个酰胺化学键，并且6个手性中心大多数与酰胺化学键连接，因此，在制备替拉瑞韦分子结构中的酰胺化学键时，控制消旋化是关键。

目前，多肽化学合成的方法以及常用的多肽缩合试剂总结如下。

1、酰卤法

最常用的是酰氯，一般的操作方法是将羧酸与SOCl2或者(COCl)₂反应生成酰氯，然后与游离的氨基反应生成酰胺键。催化量的DMF可以促进酰氯的生成，而DMAP可以促进酰氯和氨基的反应。该方法的优点是活性高，可以与大位阻的氨基反应；缺点是在酸性条件下形成酰氯，很多对酸敏感的基团承受不了，还有就是产物比较容易消旋。为了克服第一个缺点，人们发展了用氰脲酰氯（2,4,6-三氯-1,3,5-三嗪）/TEA或者PPh₃/CCl₄条件形成酰氯，第二个缺点可用酰氟代替酰氯加以克服。

2、混合酸酐法

氯甲酸乙酯或氯甲酸异丁酯是最常用的生成混酐的试剂。它是利用羧酸羰基的亲电性高于碳酸羰基，从而使氨基选择性的进攻羧酸羰基形成酰胺键。混酐法具有反应速度快，产物纯度较高等优点，但由于混酐的活性很高，极不稳定，要求反应在低温无水条件下进行，产品也容易出现消旋现象。

3、活化酯法

常见的活化酯有硝基苯酯，2,4,6-三氯苯酯，五氯苯酯，五氟苯酯（PfOH），N-羟基琥珀酰亚胺（HOS u）酯和N-羟基苯并三唑酯（HOBt）等。一般的操作步骤是先制备并分离得到活化酯，再与氨基反应生成酰胺键。由于活化酯活性较酰氯和酸酐低，可以极大地抑制消旋现象，并能在加热的条件下反应。

4、酰基迭氮法

一般是用酰肼与亚硝酸钠反应制成酰基迭氮，然后与氨基反应形成酰胺键。优点是迭氮法引起的消旋程度较小，比活化酯法效率更高，但是，酰基迭氮中间体不稳定，产生的迭氮酸有毒，而且制备步骤繁琐。Shioiri等人发展的DPPA可以与羧酸现场生成酰基迭氮，很好地解决了酰基迭氮制备的问题，得到广泛的运用。

5、缩合试剂法

该方法是目前应用最广的形成酰胺键的方法，同时也广泛地应用于酯键、大环内酰胺和内酯的构建。这种方法通常是将羧基组份和氨基组份混合，在缩合试剂作用下，中间体不经分离直接进行反应形成酰胺键。这样就无需预先制备酰卤、酸酐和活化酯等羧基被活化的中间体，不仅简捷高效，而且可以有效地避免在活化中间体分离提纯以及存放过程中产生的一些副反应。目前已报道的多肽缩合试剂非常繁多，从分子结构的角度上主要分为碳化二亚胺类型、磷正离子或磷酸酯类型和脲正离子类型。

以上多肽合成制备酰胺键的方法中，目前文献中主要使用的方法为——“缩合试剂法”。

文献中报道的替拉瑞韦关键中间体IV的制备方法主要是使用“缩合试剂法”，总结文献方法如下：

路线1：专利WO201012688采用从目标分子IV的右边的第一个氨基酸为起始物料，逐渐向左延生合成的方法来构建分子IV，其中氨基酸保护的方法采用“苄氧羰基”保护的方法，该方法的缺点在于（1）、逐渐向左延生合成制备的方法合成路线长，步骤多，均需要采用“保护——脱保护”的策略，冗长的合成路线，影响目标产物的总体收率。（2）、氨基酸保护的方法“苄氧羰基”保护，该方法的缺点在于，需要采用危险系数极大的钯碳催化氢解的方法才能去除保护基，无法避免重金属的运用和氢化的繁琐试验条件，以上的缺点，限制了该路线1的工业化应用前景。

路线2：专利ZL01815055采用两个手性片段直接对接的方法，该方法虽然步骤简单容易操作，但是，路线2的合成策略，无法避免缩合反应的消旋问题，经过试验证实，采用路线2的方法制备替拉瑞韦的关键中间体IV得到消旋产物，经过大量的“缩合试剂”的筛选工作证实，所有的缩合试剂采用该策略构建IV均会产生消旋的现象。