[发明专利]一种制备磷酸伯胺喹的方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种制备磷酸伯胺喹的方法。

背景技术

磷酸伯胺喹为橙红色结晶粉末，无臭、味苦、溶于水但不溶于氯仿及乙醚，其英文名为Primaquine diphosphate,中文名为N4-(6-甲氧基-8-喹啉基)-1-戊二胺二磷酸盐，别名磷酸伯喹、扑疟喹、磷酸伯胺喹啉。分子式为C₁₅H₂₁N₃O·2H₃PO₄，分子量455.34。其药理作用为抑制辅酶Q的活性，阻断疟原虫线粒体内的电子传递，从而抑制疟原虫的氧化磷酸化过程。它对间日疟红细胞外期迟发型孢子和配子体有较强的杀灭作用，因此业界称其为抗疟药。

已知的磷酸伯胺喹的制备通常采用将多步反应制备的N-(4-溴戊烷)-邻苯二甲酰亚胺和6-甲氧基-8-氨基喹啉缩合，之后脱除邻苯二甲酰亚胺再加磷酸成盐的办法获得。已知的合成路线中重要中间体N-(4-溴戊烷)-邻苯二甲酰亚胺需要通过多步反应制备，因此该中间体的收率受到了很大的限制。

现有技术文献：J.Org.Chem,1987,52,1601-1603。

发明内容

本发明的内容是发展一条全新，高效的磷酸伯胺喹的合成路线，该方法能够快捷的由常用工业原料获得磷酸伯氨喹。

本发明高效制备磷酸伯胺喹的方法，包括步骤：

（1）将甲基乙烯基酮、硝基甲烷和碱性催化剂加入到醇类溶剂中反应，反应结束后先蒸出溶剂和剩余硝基甲烷，再蒸馏出式（I）的5-硝基戊-2-酮；

（2）将5-硝基戊-2-酮（I）、6-甲氧基-8-氨基喹啉和催化剂加入到苯类溶剂中，共沸带水，反应结束后，蒸馏出溶剂和未反应的硝基酮化合物，得到亚胺中间产物（II）；

（3）将亚胺中间产物（II）与金属催化剂和醇类混合，充入氢气反应以生成伯氨喹化合物（III），并提取后用于成盐反应；

（4）将伯胺喹产物（III）溶于醇溶剂中用磷酸酸化生成磷酸伯胺喹。

得到的磷酸伯氨喹再经重结晶可得到纯的磷酸伯胺喹成品。

利用本发明新的合成路线能够快捷的由常用工业原料，以较高的收率获得磷酸伯氨喹。

具体实施方式

本发明合成磷酸伯胺喹过程包括：由甲基乙烯基酮和硝基甲烷反应，制得5-硝基戊-2-酮；再由5-硝基戊-2-酮与6-甲氧基-8-氨基喹啉经缩合反应，生成亚胺中间产物；所得亚胺中间产物经还原反应生成伯胺喹啉；及用磷酸酸化成盐等步骤。成盐得到的磷酸伯氨喹再经重结晶可得到纯化的磷酸伯胺喹成品。下面对上述过程作详细描述。

甲基乙烯基酮与硝基甲烷的反应

将已知文献J.Org.Chem,1987,52,1601-1603中反应条件优化为：将甲基乙烯基酮、硝基甲烷和碱性催化剂加入到醇类溶剂中常温搅拌反应。反应结束后过滤除不溶物，并在常压蒸出溶剂和硝基甲烷后减压蒸馏出式（I）的5-硝基戊-2-酮。优化后的方法能够尽量减少双取代副产物的生成。

所用反应原料中硝基甲烷通常是过量的。甲基乙烯基酮和硝基甲烷摩尔比可为1:5～10，优选为1:6。

反应时间通常为18小时～36小时，在一实施例中反应时间为24小时。

所用碱性催化剂为氧化铝负载氟化钾、氢氧化钠，碳酸钠、或碳酸钾。优选的催化剂用量通常为：0.1～1克催化剂/2.0毫升甲基乙烯基酮，更优选的用量为为1.0克氧化铝负载氟化钾催化剂/2.0毫升甲基乙烯基酮，或者0.1克氢氧化钠、碳酸钠或碳酸钾/2.0毫升甲基乙烯基酮。

所用醇类溶剂可以是低级醇，如C1-C6的醇，例如乙醇、甲醇。醇类溶剂的用量通常为10毫升低级醇/1.0毫升甲基乙烯基酮。

缩合反应

将5-硝基戊-2-酮（I）、6-甲氧基-8-氨基喹啉和催化剂加入到苯类溶剂中，共沸带水。反应结束后，将溶剂和未反应的5-硝基戊-2-酮蒸馏回收，得到亚胺中间产物（II）。

其中5-硝基戊-2-酮（I）可以是过量的。6-甲氧基-8-氨基喹啉和5-硝基戊-2-酮（I）摩尔比为1:1～2，优选为1:1.2。