[发明专利]一种姜黄素磷酸酯类化合物及其制备方法和用途

说明书

技术领域

本发明涉及一种姜黄素磷酸酯类化合物及其制备方法，属于药物化学领域。

背景技术

姜黄素（Curcumin，1, 7-二（4-羟基-3-甲氧基）苯基-1, 6-庚二烯-3, 5-二酮）是从姜科姜黄属植物姜黄、莪术和郁金等的根茎中提取的有效成分，为橙黄色结晶性粉末，不溶于水和乙醚，溶于乙醇、丙酮、冰醋酸和乙二醇，在酸性和中性条件下呈浅黄色，在碱性条件下呈红褐色，可与多种金属离子螯合而变色，其结构式如下：

                                                                        

姜黄是传统中药中的一味常用药材，主要用于破血行气、通经止痛。近年来研究表明，姜黄素具有降血脂、抗肿瘤、抗炎、利胆和抗氧化等作用，其中，其抗肿瘤作用尤其引人注意。1985年印度的Kuttan首先提出姜黄素具有抗肿瘤作用的可能性，以后世界各国学者对姜黄素的抗肿瘤作用和机制进行了深入细致的研究。多种体外和体内研究表明：姜黄素可以有效抑制乳腺、胃肠道、肝、胰腺、结肠、膀胱、肾、前列腺、子宫、卵巢、肺、口腔以及皮肤等多个部位的肿瘤。此外，姜黄素对白血病、淋巴瘤和多发性骨髓瘤等血液系统肿瘤也表现出良好的抑制作用。一般认为姜黄素通过抑制细胞色素P450酶系的P4501A1，抑制酪氨酸激酶活性、抑制血管内皮生长因子（VEDGF）、抑制碱性成纤维细胞生长因子（b-FGF）、抑制端粒末端转移酶活性、降低基质金属蛋白酶-2（MMP-2）的表达、提高金属蛋白酶组织抑制剂（TIMP-I）的表达、阻断核因子-KB和转录因子AP-1的活性等多种途径抑制肿瘤细胞的生长，美国国立癌症研究所已将其列为第三代癌症化学预防药，且已进入Ⅲ期临床实验阶段。

除了具有良好的抗肿瘤作用，姜黄素还具有预防和治疗阿尔茨海默症的作用。现代研究已经证明，大脑中β淀粉样蛋白大量积聚是阿尔茨海默症发病的主要原因之一。美国杜克大学的动物实验显示，咖哩中的姜黄素不仅能使实验鼠大脑内的β淀粉样蛋白分解，还能预防这种蛋白的生成。这项研究成果为抗阿尔茨海默症药物的研究提供了新的思路，同时也使姜黄素的研究成为新的热点。

虽然姜黄素具有多种生物活性，但姜黄素性质不稳定，水溶性差，体内代谢速度快，因而导致其生物利用度低，限制了它在临床的应用。为了寻找生物活性好、毒副作用低、药代动力学性质更合理的化合物，世界各国对姜黄素进行了全面系统的结构改造，主要包括改变苯环的取代种类和位置、还原不饱和双键、改变中间不饱和共轭链的长短、将β-二酮改为单酮或形成亚胺和肟、4位活泼亚甲基取代等。尽管合成了大量化合物，但仍然没有获得满意的结果。虽然有些化合物的生物活性有所提高，但毒副作用也随之增大，综合考虑安全性和有效性，还没有找到优于姜黄素的化合物，因此在寻找新的修饰位点和合成新的姜黄素衍生物同时，也应考虑用新的思路对姜黄素进行结构改进。

前药是指本身无活性或活性很低，在体内活化后释放原药而产生生物活性的化合物。前药设计是在原药最适宜的部分键合上载体分子，这个键合过程要求简便和高效合成，在生物体内经水解或酶催化反应能快速释放出原药，前药设计中要求载体不能有任何毒副作用。磷酸基作为核酸的组成部分大量存在于人体中，是一种对人体无害的内源性物质，当药物与磷酸基成酯后，提高药物的脂溶性有利于药物通过细胞膜进入细胞内。

发明内容

鉴于上述现有技术存在的缺陷，本发明的第一个目的在于提供一种姜黄素磷酸酯类化合物，该目的是通过以下技术方案实现的。

 一种姜黄素磷酸酯类化合物，其结构如通式Ⅰ所示：

  ；

其中，R选自H⁺、Na⁺、K⁺、NH₄⁺、Li⁺、苯基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡啶基、具有1～20个碳原子的直链烷烃基、具有1～20个碳原子的支链烷烃基、由苯环或萘环取代具有1～20个碳原子的直链烷烃基上的氢所形成的基团、由苯环或萘环取代具有1～20个碳原子的支链烷烃基上的氢所形成的基团、由五元或六元芳杂环取代具有1～20个碳原子的直链烷烃基上的氢所形成的基团、由五元或六元芳杂环取代具有1～20个碳原子的支链烷烃基上的氢所形成的基团。