[发明专利]一种表面修饰的氧化铁核-氧化钆壳复合纳米粒子及其制法和用途

说明书

技术领域

本发明涉及一种多功能核壳结构无机纳米造影剂，具体地说是一种具有载药功能的，核为氧化铁，壳为氧化钆，空心结构可负载药物，具有T1、T2双模式磁共振成像功能的无机纳米粒子及其在生物医学领域的应用。

背景技术

现代医疗诊断中，用于疾病检查的手段越来越多，对疾病的诊断，不仅要明确病变的部位、范围和性质，即对疾病作出定位、定量及定性的形态学诊断，还要反应其功能性变化，甚至要对病变的周围关系及全身情况做出全面客观的分析、评价。因此，现代医学影像学检查起着至关重要的作用，并且已渗入到疾病诊疗的各个领域。

癌症是一种单个细胞或者多个细胞生长失去控制的疾病，增殖的细胞形成硬块则称为肿瘤。原发性肿瘤常因侵犯血管或器官而危及生命。然而，引起死亡的最常见情况是原发性肿瘤通过细胞转移机制扩散到身体其他部位，失去进行手术等治疗的机会。因此，早期诊断尤为关键。目前，随着基于磁共振成像技术等高分辨率的经济普及型全身扫描仪器的发展，可以开展更多不同类型实体瘤的有效筛查项目。

虽然磁共振成像仪获得了极大的开发，但对于一些极微小的病灶的筛查，并且无论是从经济学角度还是伦理学角度而言，筛查必须尽可能地灵敏、准确，很多磁共振诊断必须依赖磁共振造影剂的辅助。现在临床使用的磁共振造影剂具有以下的特点:

1、临床使用的造影剂有：菲力磁Feridex，是氧化铁磁性纳米粒子，通过降低信号造影的T2加权磁共振成像模式进行扫描，局部磁性较大时，会使图像扭曲失真。另一种为马格维纤Magnevist是钆的配合物，通过增强信号造影的T1加权磁共振成像模式进行扫描，图像清晰，但代谢速度过快，不能充分检测。

2、T1加权像适于观察正常解剖结构，T2加权像用于观察病变组织较好，脂肪（包括骨骼）T1，T2均呈现高信号的白影；脑和肌肉呈中等信号的灰影；含水液体T1呈低信号黑影，T2呈高信号；骨皮质、韧带、钙化T1，T2均呈低信号。

针对临床用磁共振成像及造影剂的上述特点，进一步提高磁共振造影剂的应用效果，尤其是提高对肿瘤组织检出的灵敏度和准确率，同时还能够携带治疗物质进入肿瘤部位，起到诊断和治疗的双重功效。计划发明一种集T1和T2双模式磁共振成像功能的造影剂，同时可以负载药物进行肿瘤的靶向治疗。

将纳米粒子结合在一起形成复合纳米材料越来越引起大家的关注，主要是因为复合纳米粒子兼具有各种单一组分纳米材料的性质并能够实现多功能的应用，并提供多方面的信息，使诊断和治疗更加准确。例如，磁性-荧光纳米粒子，贵金属-磁性纳米粒子，石墨烯-磁性纳米粒子，碳纳米管-磁性纳米粒子等复合材料，使单个粒子具有荧光和磁性而在化学、生物、材料科学领域具有广泛的应用。

借鉴纳米粒子复合的理念，本发明的目的在于通过制备氧化铁（Fe₃O₄）为核、氧化钆（Gd₂O₃）为壳的核壳结构纳米粒子，通过煅烧形成孔结构可负载药物的方法，使得复合的纳米材料同时具有双模式磁共振造影和靶向药物输运功能。通过EPR效应，对肿瘤组织实现特异性识别，通过T1、T2两种成像模式对病变位置或肿瘤进行双重检测，并将治疗物质送入肿瘤组织，实现肿瘤组织的双模式磁共振成像检测和靶向治疗的目的。

本发明提供了一种具有介孔结构的氧化铁-氧化钆核壳型T1和T2双模式磁共振造影剂。T1、T2双模式靶向造影剂具有双重磁学性能，可以通过T1、T2两种成像模式对病变位置或肿瘤进行检测。双重模式检测病变或肿瘤可以大大降低检测失误率，更准确地确定病变位置。同时可以通过调节造影剂纳米粒子尺寸的大小，来改变其代谢速度，获得适当的视窗时间，确保进行充分的扫描、检测。

发明内容

本发明的目的是提供一种氧化铁为核，氧化钆为壳组成的核壳结构多孔无机纳米双模式磁共振造影剂及其制备方法。并通过调节复合纳米粒子的理化性质（粒径，形貌，表面性质）依靠肿瘤的EPR效应实现被动靶向传输，或者通过嫁接靶向基团（短肽，抗体等）实现主动靶向造影和检测。

本发明的目的是这样实现的：

一种表面聚乙二醇修饰的氧化铁核-氧化钆壳复合纳米粒子，它是一种平均粒径为50-300nm的氧化铁为核-氧化钆为壳的复合纳米多孔微球表面修饰有聚乙二醇的复合纳米粒子，它是亲水性的，在广泛的pH范围内具有较好的稳定性，具有生物相容性，纳米粒子表面规则，外壳壁上有很多孔道，具有T1、T2双模式磁共振成像的功能。

上述的复合纳米粒子，所述的修饰的聚乙二醇的数均分子量为200-20000。