[发明专利]一类VEGFR-2抑制剂及其用途

说明书

技术领域

本发明涉及药物化学领域，具体涉及25个化合物及含有这些化合物的，药用组合物以及它们的医疗用途，特别是作为VEGFR-2激酶抑制剂的用途。

背景技术

恶性肿瘤是严重威胁人类生命的重大疾病之一，抗肿瘤药物在肿瘤的临床治疗中发挥着重要的作用。多年来，抑制血管新生已成为治疗肿瘤的一个重要策略，其研究具有重要的学术和现实意义。

VEGFR-2作为VEGF(Vascular Endothelial Growth Factor，血管内皮细胞生长因子)促血管生成功能的主要受体，与多种疾病如肿瘤、牛皮癣、类风湿性关节炎、糖尿病性视网膜病变等密切相关。尤其是在肿瘤的生长、转移及肿瘤的多药耐药性方面作用显著。因此，VEGFR-2已成为治疗这些疾病特别是肿瘤的理想靶点。目前，抑制VEGFR-2的信号传导已成为抗肿瘤研究中最为活跃的研究领域之一，已有多个VEGFR-2抑制剂进入各期临床试验并显示出良好的应用前景。

研究发现，由于肿瘤细胞遗传的不稳定性，传统的细胞毒类抗肿瘤药物极易产生耐药性；已经证实，肿瘤的生长和转移必须依赖于新血管的形成，因此抑制肿瘤介导的血管生成为抗肿瘤治疗提供了一个非细胞毒性的重要途径。在目前已知的参与肿瘤血管形成调控的多种细胞因子和生长因子中，血管内皮生长因子(VEGF)是最关键的刺激因子；而VEGF只能和位于血管内皮细胞膜上的特异性受体(VEGFR)结合，导致VEGFR的自磷酸化随后激活位于胞内信号转导通路才会出现新血管的生成，研究表明，VEGFR被激活后可分别通过PI3K-Akt，Raf-MEK-Erk和P38-MAPK通路提高血管的渗透性和内皮细胞的活力，促进内皮细胞的增殖和迁移，并最终诱导了肿瘤新血管的形成。这表明VEGFR与肿瘤的发生发展密切相关；同时血管内皮细胞在遗传学上是稳定的，不易产生变异而导致耐药性。因此，以VEGFR为靶标的小分子抑制剂的开发成为当前抗肿瘤研究的热点。

近几年，多种靶向VEGFR抑制剂药物如Sorafenib，Pazopanib，Sunitinib等被成功推向了市场用于各种肿瘤的治疗。连续的几种小分子酪氨酸激酶抑制剂的成功上市极大地激发了研究人员开发新型、高效、低毒血管内皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂的热情。

VEGF是人体内的一类糖蛋白，在血管生成过程中发挥重要作用。人类的VEGF家族包括VEGF-A，VEGF-B，VEGF-C，VEGF-D，VEGF-E，PLGF。VEGF能选择性地作用于VEGF受体(VEGFR)。VEGFR属于酪氨酸激酶(Tyrosine Kinase)受体(RTK)超家族。VEGFR按其结构和功能不同可以分为3类：VEGFR-1(Flt-1)、VEGFR-2(KDR/Flk-1)和VEGFR-3(Flk-4)。目前发现VEGF-A，VEGF-B和PLGF能与VEGFR-1结合；VEGF-A和VEGF-E能与VEGFR-2结合；VEGF-C和VEGF-D能与VEGFR-3结合。VEGF通过与VEGFR的结合，使VEGFR构象发生改变，并导致受体二聚化，其胞内段的酪氨酸位点发生自磷酸化而被激活，并将细胞膜/细胞质激酶级联反应信号传递到细胞核，可引发内皮细胞的一系列变化，包括血管内皮细胞增殖、存活、细胞骨架重排、细胞迁移以及基因表达等，并最终引起血管生成。

虽然VEGFR也表达在非内皮细胞上，但他们主要表现在血管系统。目前人们认为，VEGFR-1主要介导细胞骨架重排引起细胞迁移，并引起单核细胞趋化，还可以参与调节VEGF与VEGFR-2的结合；VEGFR-2则主要介导与肿瘤有关的内皮细胞增殖和迁移，引起血管通透性升高，并有抗内皮细胞凋亡、维持内皮细胞存活的作用，在诱导肿瘤新血管的形成过程中发挥着最为重要的作用；而VEGFR-3主要介导淋巴内皮细胞的增殖和迁移，与淋巴血管的生成密切相关。与RTK家族其它成员一样类似，结构上有如下特征：(1)胞外区由7个免疫球蛋白(Immunoglobulin)样区构成，其中第2～3个Ig样区之间为VEGF结合位点，第4个Ig为受体二聚化位点，第5～7个Ig样区在VEGFR1中与激酶活性有关，在VEGFR2上与肝素协同作用有关；(2)单次跨膜区；(3)胞内区分为近膜区，催化区酪氨酸激酶域，激酶插入域和C末端激酶自身磷酸化区。