[发明专利]CDK2与GSK3β双重抑制剂及用途

说明书

技术领域

本发明涉及药物化学领域，具体涉及24个化合物及含有这些化合物的，药用组合物以及它们的医疗用途，特别是作为CDK2和GSK3β双重抑制剂的用途。

背景技术

近年来，癌症已超越心血管疾病，成为全球第一大死亡疾病，而抗癌药物研究具有重要的学术和现实意义。目前，以生物靶标为核心的研究已成为药物研发的热点，相关研究表明大多数疾病的发生、发展与形成是由于某种蛋白的异常而产生的，纠正或调节异常蛋白功能趋于正常状态，有可能达到控制或治愈目的。这种研发模式给人们带来巨大的期望，特别是针对抗癌药物的研发，随着蛋白表达、纯化等生物技术的成熟，引发了组合化学、高通量筛选和基于结构的理性设计的快速发展，成为新药研发的主要模式；同时，计算机辅助药物设计的兴起，使得虚拟筛选成为创新药物研究的新方法和新技术，并成为一种与高通量筛选互补的实用化工具，加入到了创新药物研究的工作流程中。伴随结构生物学、结构基因组、功能基因组学及蛋白质组学的发展，越来越多的生物大分子三维结构被测定，将深刻地改变药物研究开发的思路和策略，最终形成了新药研究的新模式一从基因组到药物，虚拟筛选将发挥更大的作用。

近年来，细胞生长因子、蛋白激酶、细胞周期调节因子、法尼基转移酶(FTase)、组蛋白去乙酰化酶(HDAC)以及端粒酶等都已成为肿瘤治疗的靶点，依据这些靶点，研究者设计出了很多高效低毒的抗肿瘤药物。同时干扰两个或多个环节可提高治疗的效果，例如多数中枢神经系统和心脑血管的药物都是作用于多种受体靶标。奥氮平(olanzapine)对至少10个受体亚型的拮抗作用达纳摩尔水平，最初被贬为“赖药”(dirty drug)，却是世界销量的抗精神病药物。非甾体抗炎药阿司匹林、降血糖药二甲双胍以及抗白血病药物伊马替尼(imatinib)等都是作用多靶标的药物。多种药物组合治疗效果优于单一药物的治疗，也说明了多靶标作用的优势。在不少情况下，作用于双靶标的药物要比高选择性的作用于单一靶标的药物更优胜。

糖原合成激酶-3(GSK-3)是一种丝氨酸／苏氨酸蛋白激酶，它几乎存在与所有真核细胞中，主要参与糖原合成相关代谢通路的调控；主要包括两个亚单位：GSK-3a和GSK-3b。除此之外，GSK3还广泛参与多种细胞生理过程，包括糖代谢，胰岛素的信号调控，细胞增殖，胚胎发育，癌基因调控等等。由于其功能的多样性，因此，在多种疾病的发生中，如糖尿病，阿尔茨海默病，癌症等等，GSK-3也发挥了重要的作用，。近年来GSK3β有关的主要上游激酶参与肿瘤形成的假说已得到科学界的认可。GSK3β对肿瘤细胞的作用具有多元化性，及在不同肿瘤中扮演不同的角色，极有可能成为潜在的肿瘤治疗靶点。在皮肤癌和乳腺癌中，通过药物抑制GSK-3b的表达，可以促进上皮间质转化的发生和细胞侵袭能力；与此相反的是，在结肠癌和骨髓瘤中，抑制GSK-3b会抑制细胞增殖能力从而引起细胞凋亡的发生。Erdal等发现使用GSK-3b特异性的抑制剂氯化锂能够通过下调PKB／Akt和cyclinD的表达，抑制大多数肝癌细胞系的生长，而且氯化锂能够增强肿瘤坏死因子(TNF)的体内抗肿瘤活性。Liao等在前列腺癌的研究中发现抑制GSK-3b能够下调癌细胞的增殖，并显著提高TNF相关凋亡诱导配体(TRAIL)的表达，及TRAIL诱导的凋亡。GSK-3b在细胞中具有广泛的生理功能，因此参与对其调控的机制和通路也非常广泛，例如Pka、Akt／PKB、PKC、p90核糖体S6激酶／MAPK活化蛋白(p90RSK／MAPKAP)和p70核糖体S6激酶(p70S6K)，通过上游激酶对GSK3β／Ser9的磷酸化，抑制GSK3β活性。而GSK3β的抑制，可影响了与肿瘤的发生与发展密切相关信号通路。如在直肠癌及胃癌细胞系及肿瘤原代细胞中可检测到Wnt／β-catenin通路异常活化，并在肿瘤细胞的细胞核、细胞质中存在高表达β-catenin，其引起淋巴细胞因子及增强因子基因转录，可将c-myc、cyclinD1、COX-2、VEGF等活化，而GSK3β在Wnt信号通路中起到开关的作用，通过对底物的磷酸化激活Wnt信号通路或使其失活。GSK3β是决定G-连环蛋白磷酸化的关键激酶，可促进GSK3β对β-catenin磷酸化过程，以使其被蛋白酶体降解，GSK3β可以通过β-catenin而发挥抑瘤的作用。Hoeflich报道了GSK3β成纤维细胞中对NF-κB具有正性调节作用。活化型NF-κB进入细胞核，与相应的靶基因上游的κB系列特异性结合，调节靶基因表达。NF-κB这种活化作用能够增强肿瘤细胞增殖能力，促进血管生长，提高肿瘤细胞转移能力。研究发现在胰腺癌细胞中，抑制GSK3β活性后，可降低NF-κB靶基因BCL-2、BCL-XL、cyclinD1等基因转录活性和蛋白的表达情况。P13K／Akt信号通路是酪氨酸激酶级联信号传导通路，GSK3β作为该通路中的底物，与Akt直接作用的下游蛋白，参与细胞增殖过程。Akt磷酸化GSK3β后使之失活，导致β-catenin降解减少，在细胞质中聚集的β-catenin进入细胞核，与淋巴细胞增强因子／T细胞因子作用，加速转录过程并上调c-Myc、c-Jun、cyclinD1的表达，促进肿瘤增殖。