[发明专利]6-羟基氧化异阿朴啡稀土配合物及其合成方法和应用

说明书

技术领域

本发明涉及医药技术领域，具体涉及6-羟基氧化异阿朴啡稀土配合物及其合成方法和应用。

背景技术

癌症与心脑血管疾病并成为严重危害着人类生命与健康的两类重大疾病。开发新型抗癌药物以及研究其作用机理一直是抗癌药物化学研究的热点，有着极为重要的现实意义。

作为无机药物化学这一新型学科的研究热点，无机配合物类药物的广泛前期研究为开发此类新型金属基抗癌剂提供了广阔的前景。铂类抗癌剂是目前使用最普遍的无机抗癌药物，对多种癌症有相当好的疗效。但是由于铂类药物毒副作用大、易产生交叉耐药性，它们的应用受到很大限制（Haper,B.W.;Krause-Heuer,A.M.;et al.Chem.Eur.J.,2010,16,7064-7077）。于是开发毒副作用更小、药效更好的非铂类金属基抗肿瘤药物就成为研究热点。相较于铂类配合物，非铂类配合物具有如下优点：额外的配位点、金属中心氧化态的多变性、配体亲和力和取代动力学的多变性、可引入光动力学设计配合物。

稀土具有独特的磁学、光学、点穴特性和优良的生物活性。此外，稀土配合物的毒性一般比许多有机合成药物、过渡金属配合物的毒性要低。因此，稀土金属配合物具有发展为新型金属基抗肿瘤药物的巨大潜力。例如，孔德源（孔德源,卿晨,谢毓元.化学杂志,2000,10,13-17.）等合成了氨基酸类席夫碱的稀土金属配合物。此类配合物可以选择性断裂DNA，其抗癌活性高。Zhou等人合成了8种黄酮类的槲皮素稀土配合物（包括La、Nd、Eu、Gd、Tb、Dy、Tm、Y等），并对它们进行了抗肿瘤活性研究（Zhou,J.;et al.J.Inorg.Biochem.,2001,83,41-48.）。研究表明这些稀土配合物对癌细胞的抑制作用显著强于槲皮素。许东芳等合成了五种以邻羟基苯醛苯丙胺酸(salicy laldehyde L-pheny lalanine)和邻菲啰啉o-phenanthroline（Phen）为配体三元稀土金属配合物。此类配合物的结构为RE(L)(Phen)Cl(H₂O)(RE=La³⁺、Ce³⁺、Nd³⁺、Er³⁺、和Gd³⁺；L为席夫碱邻羟基苯醛苯丙胺酸；phen为邻菲啰啉)。它们均能抑制K562肿瘤细胞的生长、增殖，且能诱导细胞凋亡。这些稀土配合物的抗癌活性均大于任意一种配体，IC₅₀值约为5.0μg/mL。Kostova等研究了香豆素系列衍生物、吡唑二甲酸等稀土配合物的抗肿瘤药理作用。Keppler等报道了邻菲啰啉的镧、铈配合物的抗肿瘤活性。

另一方面，研究表明，6-羟基氧化异阿朴啡生物碱具有较好的抗肿瘤活性，但以其作为抗肿瘤活性配体研究金属配合物仍属空白。

发明内容

本发明要解决的技术问题是提供一系列新的6-羟基氧化异阿朴啡稀土配合物，以及它们的合成方法和应用。

本发明所述的6-羟基氧化异阿朴啡稀土配合物，其结构通式如下式所示：

其中，Ln为La、Ce、Pr、Nd、Sm、Eu、Gd、Tb或Dy。

上述配合物的合成方法为：称取相等物质的量的6-羟基氧化异阿朴啡与稀土金属的硝酸盐Ln(NO₃)₃·xH₂O，分别溶解于第一极性溶剂和第二溶剂中，混合进行反应(加热或回流)，即得到目标产物。其合成路线如下(反应条件为加热或回流)：

具体在合成时，可采用溶液法或溶剂热法进行合成。

当采用溶液法合成时，具体包括以下步骤：

1)称取相等物质的量的6-羟基氧化异阿朴啡与稀土金属的硝酸盐Ln(NO₃)₃·xH₂O，将6-羟基氧化异阿朴啡溶解于第一类极性溶剂中，将稀土金属的硝酸盐溶解于第二类极性溶剂中，两者混合，得到混合液；

2)所得混合液于回流装置中，于60℃至极性溶剂的回流温度范围内反应至完全；

3)将反应后溶液浓缩除去大部分溶剂，静置，析出，分离出固体，即得到相应的6-羟基氧化异阿朴啡稀土配合物。

上述合成方法中，