[发明专利]一种1-氮杂苯并蒽酮-铂(II)配合物及其合成方法和应用

说明书

技术领域

本发明涉及医药技术领域，具体涉及一种1-氮杂苯并蒽酮-铂(II)配合物即一氯·一(二甲基亚砜)·一（1-氮杂苯并蒽酮）合铂(II)，以及它的合成方法和应用。

背景技术

目前，中国有癌症患者超过450万人，临床医治癌症的方法主要有：放疗、化疗以及手术切除。早在1965年,Rosenberg等人就发现顺铂对乳腺癌、淋巴癌、膀胱癌、卵巢癌、睾丸癌以及白血病等多种恶性肿瘤具有很强的增殖抑制作用（Rosenberg,B.;et al.Nature,1965,205:698-699.）。此工作开创了无机金属配合物成为抗癌药物的先河，为生物无机药物化学奠定了基础(周天泽,胡定熙,著.元素精英.北京:海洋出版社,2000,114.)。化学药物治疗虽然能杀死肿瘤细胞，但同时也严重损害人体的正常细胞。因此,开发广谱、高效、低毒的新型无机抗癌药物（尤其是铂类药物）一直是药物化学研究的热点。

铂类抗癌剂已经普遍应用于临床化疗，对多种恶性肿瘤具有显著的疗效。第一代铂类抗癌药物是顺铂(Cisplatin)，其作用机理通常被认为是Pt与癌细胞超螺旋DNA分子碱基(嘌呤、嘧啶)上的N原子配位共价结合，形成Pt-DNA链间或链内交联，阻止了DNA分子的复制从而起到破坏肿瘤细胞的作用(Takahara,P.M.;et al.Nature,1995,377:649-652)。顺铂对生殖系统癌症和头颈部癌等非常有效；但该药物毒副作用很大，使其临床治疗和使用受到一定限制。继顺铂之后，1989年起，卡铂、奈达铂和乐铂等第二代铂类抗癌药物相继被批准上市，其抗瘤谱与顺铂相似,但毒副作用要明显低于顺铂。2002年，第三代铂类抗癌药物-奥沙利铂进入临床试验阶段，用以治疗结肠癌效果尤佳,其抗瘤谱有别于顺铂且与之无交叉抗药性,毒副反应也比顺铂要小。

近年来，随着不同癌细胞对很多化疗药物产生耐药性情况的愈发普遍，以及对癌细胞针对铂类药物耐药机理认识的不断深入，一些与传统的构效关系不一致的铂配合物被开发出来，应用于临床治疗癌症，抗癌疗效显著。这些药物包括具有口服活性的四价铂配合物JM216，具有不同抗癌机理的反式铂配合物JM335，具有空间位阻的与顺铂无交叉耐药的ZD0473，多核铂配合物BBR3464，含有铂硫键的thioplatin。虽然顺铂药物得到不断的研究和改进，但是，顺铂类药物目前存在着不同程度的毒副作用，有时会对临床用药产生深远的影响，而且其作用靶点和作用方式都比较单一，容易产生耐药性，对肿瘤细胞的选择性不高。因此，进一步设计合成具有多功能、多靶点、高选择性的抗肿瘤药物将是创新药物的一个方向，继而基于药用活性配体的金属抗肿瘤药物化学成为一个新的研究理念和研究热点(Bowen,M.L.;et al.Dalton Trans.,2009,9928-9236.)。

早在1953年King就合成出了氧化异阿朴啡生物碱的母核，即1-氮杂苯并蒽酮；但在当时只是被当做染料，对其药理活性并未开展研究。1984年，Iwashima等通过更为简单快速的合成方法对1-氮杂苯并蒽酮进行了有机全合成(Iwashima,S.;et al.Journal of the Chemical Society,1984,18:2177-2187.)。氧化异阿朴菲类生物碱具有显著的抗肿瘤活性，但其金属配合物研究目前仍属空白。

发明内容

本发明要解决的技术问题是提供一种新的1-氮杂苯并蒽酮-铂(II)配合物，即一氯·一(二甲基亚砜)·一（1-氮杂苯并蒽酮）合铂(II)，以及它的合成方法和应用。

本发明所述的1-氮杂苯并蒽酮-铂(II)配合物，其化学名称为一氯·一(二甲基亚砜)·一（1-氮杂苯并蒽酮）合铂(II)，化学结构式如下式所示：

上述配合物的合成方法为：称取相等物质的量的1-氮杂苯并蒽酮与二氯·二(二甲基亚砜)合铂(II)，溶解于极性溶剂中，进行配位反应(加热或回流)，即得到目标产物。其合成路线如下(反应条件为加热或回流)：

具体在合成时，可采用溶液法或溶剂热法进行合成。

当采用溶液法合成时，具体包括以下步骤：

1)称取相等物质的量的1-氮杂苯并蒽酮与二氯·二(二甲基亚砜)合铂(II)，溶解于极性溶剂中，得到混合溶液；

2)所得混合溶液置于回流装置中，于60℃至极性溶剂的回流温度范围内反应至完全；

3)将反应后溶液浓缩除去大部分溶剂，静置，析出，分离出固体，即得一氯·一(二甲基亚砜)·一（1-氮杂苯并蒽酮）合铂(II)。